[发明专利]神经保护剂及其用途

说明书

本发明公开了一种神经保护剂，所述神经保护剂选自：抑制酸毒条件下ASIC1a亚基N端与C端解离的药物；或阻止解离的ASIC1a C端毒性片段与RIPK1结合的药物；或阻止解离的ASIC1a C端毒性片段与RIPK1结合、并抑制酸毒条件下ASIC1a亚基N端与C端解离的药物。本发明还公开了包含神经保护剂的药物组合物。本发明的神经保护剂，对酸毒及脑缺血损伤中的神经元起保护作用，有望成为临床中风疾病的治疗和预防药物，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种神经保护剂及其用途。

背景技术

中风是全球致死率及致残率最高的疾病之一，急性中风期带来的生命危险及恢复期后遗症的治疗给社会带来了沉重的经济负担。中国是全球脑卒中发病率、致死率及致残率最高的国家。而如今，中风已成为中国每年导致死亡最高的疾病，是“健康中国”面临的重大挑战。

临床上80％为缺血性中风，对急性期缺血性中风的治疗措施主要有两种，一种是利用组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)进行血栓溶解，另一种是通过机械取栓再通。溶栓治疗由于时间窗的限制，能实施该方法的患者仅为5％，且容易引发缺血再灌注损伤及出血转化。脑缺血触发了复杂的病理生化级联反应。兴奋毒、酸毒、氧化应激、炎症反应等介导了凋亡、坏死、自噬等不同神经元死亡方式。因此，针对神经元死亡的神经保护治疗具有广阔的应用前景。然而，在缺血性中风中参与神经元兴奋毒的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，其抑制剂在脑卒中的临床试验中以失败告终，主要原因是NMDA受体等经典离子通道执行非常重要的生理功能，一旦受损必然导致严重的副作用，因此对中风后神经元死亡新机制的研究和以此为靶向的神经保护剂的开发迫在眉睫。

脑缺血过程中脑组织不能进行正常的有氧代谢，缺血组织及周围的酸碱度(pH值)显著下降，可降至6.5-6.0左右，故认为酸毒性是引起缺血性脑损伤的主要机制之一。在众多质子感受的机制里，由酸敏感离子通道(ASICs)，特别是其亚基酸敏感离子通道1a(ASIC1a)介导的酸毒性损伤是神经元死亡的主要原因。当胞外的pH值降低时，ASIC1a被激活，可以产生一个主要由钠离子以及一小部分钙离子组成的内向电流。传统观点认为，此钙内流能够引起胞浆钙超载从而导致细胞死亡，而本实验室2015年发表的工作表明，ASIC1a介导的神经元酸毒性死亡可以不依赖于离子信号的参与，这种死亡可以被程序性坏死通路中关键蛋白受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)的抑制剂Nec-1抑制，ASIC1a的变构信号在死亡通路中发挥作用。模拟ASIC1a C端氨基酸片段的CP-1多肽能够模拟酸毒介导的死亡。中风时H⁺升高，不仅激活了ASIC1a离子信号途径，且其蛋白构象发生变化，使原先被包埋的ASIC1a C端CP-1片段暴露出来，与RIPK1特异性结合，后者发生磷酸化，进而激活神经元程序性坏死过程导致损伤。

尽管这不是一个普遍现象，但仍有研究表明非通道功能依赖的构象信号在其它一些经典离子通道如电压依赖性钙通道、NMDA受体以及KA受体通道等的功能执行中发挥了重要作用。离子通道变构信号具有普适性。这些报道突出了膜蛋白信号的多样性：即使接收相同的刺激，由同一个蛋白执行通道功能或者非通道功能，其下游可产生截然不同的反应。然而，通道是如何执行其非离子通道功能的机制尚不清晰。

发明内容

本发明要解决目前缺乏有效的脑中风疾病治疗药物的技术问题，提供一种神经保护剂，其在酸毒及脑缺血损伤中均对神经元具有保护作用，有望成为临床缺血性中风疾病的治疗和预防药物。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种神经保护剂，所述神经保护剂选自：

(1)抑制酸毒条件下ASIC1a亚基N端与C端解离的药物；

(2)阻止解离的ASIC1a C端毒性片段与RIPK1结合的药物；