[发明专利]应用TIL细胞技术改善晚期恶性黑色素瘤的方法

说明书

本发明公开了一种应用TIL细胞技术改善晚期恶性黑色素瘤的方法，该方法是把黑色素瘤组织中的淋巴细胞分离出来并扩增，培养出成熟的TIL细胞，然后将再TIL细胞回输注射给晚期恶性黑色素瘤患者，用于改善晚期恶性黑色素瘤患者的生活质量，平均每位患者每次注射TIL细胞的量为2.73×10¹⁰个。在试验的66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者中，之前平均接受了3.3种治疗方案，PD‑1阴性患者中有反应，中位随访时间8.8个月，尚未达到中位DOR。本发明公开的方法具有高效的杀伤能力，能够识别多个抗原靶点，使用自身免疫细胞，无副作用，而且TIL免疫疗法能够针对复发或转移的晚期恶性黑色素瘤患者使用。

技术领域

本发明属于免疫细胞疗法技术领域，具体的说是涉及一种应用TIL细胞技术改善晚期恶性黑色素瘤的方法。

背景技术

恶性黑色素瘤是由皮肤和其他器官黑色素细胞产生的肿瘤，皮肤黑色素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。虽其发病率低，但其恶性度高，转移发生早，死亡率高，因此早期诊断、早期治疗很重要。恶性黑色素瘤大多发生于成人，巨大性先天性色素痣继发癌变的病例多见于儿童。恶性黑色素瘤的病因尚未完全阐明，一些研究资料表示，其发生与下列危险因素有关：基因、环境及基因/环境共同因素。比如不典型或发育不良痣或黑色素瘤家族史、光导致色素沉着的皮肤、不容易晒黑皮肤、红色头发人种、强的间断日光暴露、日晒伤、多发黑色素细胞痣等。基因/环境多种因素导致黑色素瘤的恶性转化。皮肤恶性黑色素瘤的临床症状包括出血、瘙痒、压痛、溃疡等，一般来讲，黑色素瘤的症状与发病年龄相关，年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为皮损出现溃疡，通常提示预后不良。

皮肤恶性黑色素瘤的皮损表现与解剖部位及肿瘤的生长方式相关，即与组织学类型相关，组织学类型又因年龄、型别、种族的不同而有很大差异。不同类型的黑色素瘤具有不同的病因和遗传学背景。如果皮损符合ABCDE标准高度怀疑恶性黑色素瘤，需取活检进行组织病理学检查进一步确诊。但是有些亚型如结节性黑色素瘤的皮损不能用ABCDE标准来判断。

皮肤恶性黑色素瘤的组织病理：黑色素细胞异常增生，在表皮内或表皮-真皮界处形成一些细胞巢。这些细胞巢大小不一，并可互相融合。巢内黑色素细胞的大小与形状，以及核的形状存在着不同程度的变异。有丝分裂较良性色素痣更为常见，肿瘤细胞胞质中有色素颗粒。在侵袭性恶性黑色素瘤中，肿瘤细胞向真皮或皮下组织浸润生长。

对早期未转移的损害应手术切除，应根据深度确定切除皮损周边正常皮肤的范围，如果是指/趾恶性黑色素瘤，可采用截指/趾术。应切除受累淋巴结，但预防性淋巴结切除仍有争议。肢体动脉灌注抗有丝分裂药物治疗肢体黑色素瘤有一定疗效。对于发生广泛转移者可采用联合化疗和放射治疗。生物化学治疗和分子靶向治疗具有很大的前景。预后依赖于诊断时的分期。局部、无淋巴结及远处转移者预后较好。Ⅰ/Ⅱ期女性生存率高于男性，躯干、头颈部原发黑色素瘤比四肢的差。高龄与黑色素瘤存活率成反比，Ⅲ期黑色素瘤具有明显不同的预后：溃疡和淋巴结转移数量多提示预后差，Ⅳ期黑色素瘤重要的预后因素是远处转移的位置，内脏转移比非内脏转移预后差。

肿瘤免疫治疗，是这几年比较热门，甚至是最热门的癌症治疗手段。说起肿瘤免疫治疗，大家可能立马想到PD-1/PD-L1 抗体，K 药、O 药、国产PD-1 抗体，不少晚期癌症患者可以获益。不过，除了PD-1/PD-L1，肿瘤免疫治疗还包括免疫细胞疗法，比如大家熟知的CAR-T 技术，是通过给癌症患者回输特殊的CAR-T细胞达到控制肿瘤的目的。基于晚期恶性黑色素瘤的难治性，晚期恶性黑色素瘤通常都是控制疾病发展，防止病情进一步恶化，尽量延长患者寿命。除了CAR-T，免疫细胞疗法还包括TCRT 疗法/TIL细胞疗法，如果能够发明出一种采用免疫细胞疗法中的TIL细胞技术来改善晚期恶性黑色素瘤患者的生活质量将成为晚期恶性黑色素瘤患者的福音。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种应用TIL细胞技术改善晚期恶性黑色素瘤的方法。