[发明专利]一种加氢苯乙烯类热塑性弹性体在制备人工心脏瓣膜中的应用

说明书

本发明公开了一种加氢苯乙烯类热塑性弹性体在制备人工心脏瓣膜中的应用。该热塑性弹性体是一种通过活性阴离子聚合合成的嵌段聚合物，其中固相或者分散相是聚苯乙烯，而橡胶相是加氢后的共轭二烯聚合物或者加氢后的共轭二烯与苯乙烯无规共聚物。本发明使用的加氢苯乙烯类弹性体具备优异的生物稳定性、抗凝血性能、抗钙化性能和机械强度，可以用以制备比生物瓣膜性能更耐久的人工心脏瓣膜。

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，具体涉及一种加氢苯乙烯类热塑性弹性体在制备人工心脏瓣膜中的应用。

背景技术

心脏瓣膜指心房与心室之间或心室与动脉间的瓣膜，包括位于左心室和左心房之间的二尖瓣、位于右心室和右心房之间的三尖瓣、位于左心室出口的主动脉瓣以及位于右心室出口的肺动脉瓣。当心脏瓣膜出现结构或功能改变时，血液无法顺利排出，或者排出去的血液逆流回来,而使心脏负荷加重，由此引发的一系列病症，我们称之为瓣膜性心脏病。形成瓣膜性心脏病的病因很多，主要有风湿性和退行性两种。风湿性瓣膜性心脏病因风湿热常常反复发作，导致心脏瓣膜变形，引起瓣膜的狭窄或关闭不全；风湿性瓣膜性心脏病常于20-40岁发病，多累及二尖瓣，其次是主动脉瓣，也可同时累及二尖瓣、主动脉瓣和三尖瓣，累及肺动脉瓣的很少见。退行性瓣膜性心脏病多起因在于老龄人口(一般六十岁以上)的瓣膜钙化,表现为瓣膜增厚变硬、变形钙盐沉积等,导致瓣膜狭窄或关闭不全；多数患者首先累及主动脉瓣，也可于二尖瓣发生退行性关闭不全或狭窄。

对于瓣膜结构严重钙化或受损的病人，人工瓣膜置换术是最为有效的治疗手段。早期人工瓣膜置换需要外科开胸手术，而人工瓣膜产品主要有两大类：机械瓣和生物瓣。机械瓣的材质一般为钛、石墨基质和热解碳等人工材料，虽然耐久性好，但病人需终生服用抗凝血药物。生物瓣通常取牛或马的心包或猪瓣膜，经人工加工制作而成，其特点是更接近人体生理瓣膜的特性；虽然生物瓣抗凝血性好而病人无需长期服用抗凝血药物，但由于老化和逐渐磨损耐久性只有5-10年。近年来，经导管置入心瓣手术因手术伤害小而成为心瓣置换技术的主流[Ann Cardiothorac Surg(2017)6(5):493–7]。由于机械瓣无法经导管置入，此类介入治疗手段只能采用可以折叠的生物瓣。生物瓣除了耐久性差，其原材料-动物心包膜因动物来源材料的个体性差异难以保证原材料的一致性，而且成本很高，难以实现大规模生产；此外，生物瓣甚至可能携带动物源疾病而引起病人死亡。

因而临床上亟需性能更加优异的人工瓣膜材料，不但兼具机械瓣的耐久性和生物瓣的生物相容性，还可像生物瓣那样通过微创手术介入治疗，还能解决生物瓣的高成本、原料质量难控制等不足。

聚合物材料用以制作人工心脏瓣膜具有几个明显的优势：1)聚合物材料可以大规模生产，性能和质量可以得到稳定控制，进而大大降低成本；2)聚合物材料的机械力学性能宽泛，可以通过分子结构和化学组成的设计以达到心瓣产品所需的性能(包括柔软可折叠的特性，以符合经导管置入等微创手术的要求)；3)聚合物材料可以通过不同的加工方式得到不同尺寸和形状的心脏瓣膜，而生物瓣除了裁剪缝制外基本上不能再加工以改变厚度和形状；4)聚合物材料一般不携带动物源疾病。聚合物材料的生物相容性、耐久性和耐疲劳性是其用于心瓣产品的主要挑战。

聚合物材料用以开发人工心瓣已有几十年的开发历史，但尚未有成功的临床应用[Biomaterials 36(2015)6-25]。用于制作人工心瓣的聚合物材料包括硅胶，发泡聚四氟乙烯，聚氨酯，SIBS(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段聚合物)，乙丙橡胶以及聚乙烯醇水凝胶。硅胶和发泡聚四氟乙烯的机械力学性能达不到心瓣使用要求，而聚氨酯材料因水解稳定性差而达不到耐久性要求。SIBS(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段聚合物)是一种生物相容性和生物稳定性都很优异的一种弹性材料，但由于其热塑性的特点而容易在长期作用力下发生蠕变变形。用聚酯纤维增强的SIBS材料制作的心瓣，在羊动物模型实验中，因聚合物蠕变导致内部包埋的聚酯纤维暴露而导致钙化和凝血现象。热交联的SIBS材料(XSIBS)具有抗蠕变性能，用该材料制作的心瓣具有改进的血液动力学和抗凝血性能，但目前任处于实验室开发阶段，尚未进入临床应用。乙丙橡胶和聚乙烯醇水凝胶均未见临床实验报道，遑论产品注册以及商业化。