[发明专利]一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种光学活性2‑甲基脯氨酸的制备方法。本发明以5‑羟基‑2‑戊酮(式1)为起始原料，先与氰化试剂缩合然后水解得到2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式2)，2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式2)与拆分剂成盐析出进一步调pH析出光学活性的2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式4)；式4经氨基保护剂保护后得到式5，式5经氯化试剂氯化同时脱掉氨基保护基团得到式6化合物，然后一锅法环合得到光学活性2‑甲基脯氨酸(式7)。该制备方法的综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法。

背景技术

维利帕尼(Veliparib，ABT-888)，是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。维利帕尼结构式如下所示。

2-甲基吡咯烷-2-羧酸是维利帕尼合成过程中的关键中间体，现有技术公开了三种合成路线，具体如下：

第一种合成路线：消旋体拆分

非专利文献1(Journal of Polymer Science，1977，15，1413-1421)将外消旋N-(苄基氧基羰基)-2-甲基脯氨酸在丙酮中与奎宁成盐析出，多次重复结晶然后用氨水脱盐得到N-(苄基氧基羰基)-2-甲基-L-脯氨酸；专利文献1(CN103702981A)在此基础上做了改进，以外消旋的2-甲基脯氨酸衍生物为原料，与光学活性1-芳基乙基胺衍生物成盐，使该盐从溶剂中以固体形式析出，得到光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。

第二种合成路线：以手性脯氨酸为原料，烷基化反应引入手性甲基

非专利文献2(Org,synth.,1995,72,62)及非专利文献3(Synlett,1999,33)以环状化合物手性脯氨酸为原料，用氯醛或新戊醛保护氨基酸，然后在强碱作用下与碘甲烷进行烷基化反应，进一步水解得到目标产物。上述方法需要控制在-78℃的极低的温度下使用LDA等昂贵的碱，难放大生产且异构体的纯度难以控制。

第三种合成路线：先构造手性链状烷烃前体，再关环

专利文献2(CN101155797A)和非专利文献4(J.Am.Chem.soc.,2006,128,15394)以光学活性的丙氨酸酯为原料，先与1-溴-3-氯丙烷反应，进一步进行Boc化，最后在-60℃下用LDA、KHMDS或LTMP等强碱试剂关环得到目标产物。该合成路线需要价格昂贵的LDA、KHMDS或LTMP等碱；专利文献3(JP2005082572A)报道以研磨的氢氧化钾为碱于温度20℃下关环得到目标产物，但研磨氢氧化钾及大量的溶剂使用不适宜于工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，该制备方法以5-羟基-2-戊酮(式1)为起始原料，先与氰化试剂缩合然后水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)，2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)与拆分剂成盐析出进一步调pH析出光学活性的2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)；式4经氨基保护剂保护后得到式5，式5经氯化试剂氯化同时脱掉氨基保护基团得到式6，然后一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸(式7)。该制备方法的综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产。

本发明的技术方案是：一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：