[发明专利]Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用

说明书

本发明公开一种Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用。本发明以Sh3rf2基因敲除小鼠和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现与对照组野生型C57小鼠相对比，Sh3rf2基因敲除小鼠体重增加，小鼠肝重、肝脏/体重、脂质成分病理染色等结果均说明HFHC组的Sh3rf2‑KO小鼠脂肪肝病变明显严重、脂质蓄积增加，这些结果表明Sh3rf2基因敲除显著恶化非酒精性脂肪肝病的疾病进程。针对Sh3rf2的上述作用，其可用于制备预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物。

技术领域

本发明属于基因的功能和应用领域，特别涉及一种(SH3 domain-containingRING finger protein 2，Sh3rf2)Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用。

背景技术

随着老龄化人口的增加，都市化的生活以及生活方式的改变，肥胖、非酒精性脂肪肝病、代谢综合征和糖尿病等代谢异常人群剧增，现已经成为全球性的公众健康的重要危害。

肝脏是糖代谢的最主要的器官之一，是物质代谢的中枢，它具有许多重要的生理功能，如葡糖糖的合成和分解，脂质合成和分解，胆汁合成和分泌等。脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪肝为一种较为常见的临床不良表现，可由多种疾病诱发，是众多肝脏疾病对肝脏正常功能影响的综合表现。临床表现轻者无症状，重者可危及生命。其病因可分为多种，包括酒精性和非酒精性脂肪肝。其中非酒精性脂肪肝病是指除去酒精和其它明确肝损伤导致的肝细胞内脂肪堆积的临床病理综合征，其进一步发展将进化为单纯性肝脏脂肪肝变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。随着社会经济发展加速及高节奏生活方式的影响，非酒精性脂肪肝病正严重威胁我国人群的健康，已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，亦被公认为隐蔽性肝硬化的常见病因。

非酒精性脂肪肝病除可直接导致肝硬化肝细胞癌等，还可参与II型糖尿病的发病，在有些患者中肝脏脂肪沉积可能是影响其II型糖尿病发展的主要因素。另一方面，如果II型糖尿病控制不佳或者充分发展，又会促进脂肪肝生成，而且使肝损伤加重。现阶段，II型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的患病率正逐年增加，因此未来应该制定特异的筛选标准以及治疗方案以期应用于临床II型糖尿病和非酒精性脂肪肝病患者，尤其是II型糖尿病和非酒精性脂肪肝病合并的患者。

Sh3rf2又称作POSHER,是一种E3泛素连接酶，属于SH3RF家族，含有3个SH3结构域，一个Ring结构域。SH3RF1-3，作为c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路的抗凋亡调节因子，参与细胞的存活与凋亡。Sh3rf2缺失会激活JNK及其靶标c-Jun。SH3RF2可以通过降解另一个SH3RF家族成员POSH(SH3RF1)促进神经元PC12细胞的存活。此外，SH3RF2是一种癌基因产物，在人类癌症中过表达，并调节p21活化激酶4(PAK4)蛋白的稳定性，可能作为癌基因发挥作用。2018年，Wang等人发现Sh3rf2对神经元发育很重要，小鼠Sh3rf2单倍剂量不足导致典型的ASD样行为，以及海马树突棘发育、谷氨酸能受体亚单位的组成和兴奋性突触传递的选择性单侧紊乱。

发明内容

为解决上述现有技术的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用，即利用Sh3rf2基因的表达与非酒精性脂肪肝病和II型糖尿病之间的相互关系，提供一个用于治疗脂肪肝的靶基因Sh3rf2的新用途，进而把Sh3rf2基因应用于非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的治疗。

本发明主要集中于研究Sh3rf2基因表达与非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病之间的关系，以期待为非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的治疗找出新的作用靶点。

本发明的目的通过下述技术方案实现：