[发明专利]含三氟甲基双噁唑类化合物及其合成方法和在抗癌药物中的应用

说明书

本发明公开了含三氟甲基双噁唑类化合物及其合成方法和在抗癌药物中的应用，属于有机化学领域。采用4‑取代‑2‑三氟甲基噁唑酮(1)与芳烯基噁唑(2)在硫脲催化剂催化下，高立体和高对映选择性反应得到含三氟甲基双噁唑类化合物(3)。该类化合物对肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌和卵巢癌均具有一定的抑制作用。本发明方法中，原料易得，条件温和，反应效率高，反应路径短，得到的含三氟甲基双噁唑类化合物产物，具有高立体选择性和高光学纯度。

技术领域

本发明属于有机化学中的不对称合成技术领域，具体涉及含三氟甲基双噁唑类化合物及其合成方法和在抗癌药物中的应用。

背景技术

有机氟化合物在新材料、诊断工具、生物研究、药物和农用化学品的发展中已变得至关重要。在这些领域中，F原子或CF₃基团的引入对pKa、亲脂性、分子识别、构象和代谢氧化电位有重要影响，并进一步提高母核分子的效能、选择性、吸收和代谢。

含有手性三氟甲基的候选药物具有重要的药用价值：依法韦伦(Efavirenz)是HIV1型逆转录酶(HIV-1)的非核苷抑制剂；贝氟沙通(Befloxatone)可作为可逆选择性单胺氧化酶抑制剂使用；Telotristat ethyl是一种口服小分子色氨酸羟化酶抑制剂，有治疗类癌综合征的潜力；奥当卡替(Odanacatib)被报道为绝经后妇女骨质疏松症的潜在治疗药物，作为一种选择性的组织蛋白酶K抑制剂可导致骨密度的增加；Bitopertin是一种潜在的治疗精神分裂症和口服小分子甘氨酸转运蛋白-1抑制剂。因此，将三氟甲基引入有机手性分子已成为研究热点课题。

构建含手性三氟甲基化合物有两类策略：一是通过亲核、亲电或自由基直接不对称三氟甲基化反应；二是利用已含有三氟甲基基团的砌块作为亲核或亲电试剂参与的不对称催化反应。目前，含三氟甲基砌块作为亲电试剂参与的不对称反应已取得巨大的进展。

然而，α-CF₃化合物型亲核试剂的种类以及作为亲核试剂直接参与的不对称催化反应还很有限，主要原因在于：α-CF₃碳负离子和相应的有机金属物种通过β-氟消除生成二氟烯烃化合物；α-CF₃基团强的吸电子效应降低α-CF₃负碳离子的亲核性。因此，发展α-CF₃化合物作为亲核试剂直接构建高对映选择性和非对映体选择性碳-碳(硫)键形成的反应具有挑战性。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了含三氟甲基双噁唑类化合物及合成方法和抗癌药物应用。采用4-取代-2-三氟甲基噁唑酮(1)与芳烯基噁唑(2)在硫脲催化剂催化下，高立体和高对映选择性反应得到含三氟甲基双噁唑类化合物(3)。该类化合物对肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌和卵巢癌均具有一定的抑制作用。本发明方法原料易得，条件温和，反应效率高，反应路径短，后处理简单，得到的含三氟甲基双噁唑类化合物产物，具有高立体选择性和高光学纯度。

本发明所述一种含三氟甲基双噁唑类化合物(3)，其结构通式为：

其中，Ar为苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、C1-C3取代苯基、C1-C3烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基或喹啉基；R为C1-C6烷基、苯基或苄基。