[发明专利]一类具有自由基清除作用的N-苄基苯胺衍生物及其药物用途

说明书

一类具有自由基清除作用的N‑苄基苯胺衍生物及其药物用途，结构符合通式(I)其中：R为‑Cl、‑Br、‑F、‑C(CH₃)₃或‑CF₃，X为‑O‑或‑NH‑。该类药物具有良好的减少卒中后神经损伤、促进功能恢复作用，可用于制备治疗脑卒中损伤及其所致缺血性神经功能缺失的药物。

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类具有自由基清除作用的N-苄基苯胺衍生物及其药物用途。

背景技术

缺血期间或再灌注后增加的有害活性氧(ROS)引起的细胞膜脂质过氧化损伤、蛋白质氧化及DNA损伤是脑缺血障碍的重要原因之一。依达拉奉(EDA)是一种自由基清除剂。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

依达拉奉的三种互变结构

依达拉奉存在三种互变结构，其主要代谢物是其羟基的硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物。中国发明200910129816.3公开了依达拉奉环状衍生物泰瑞拉奉，由于其将依达拉奉的代谢部位的羟基进行了保护，预期具有更长的作用时间和体内活性，但由于在苯环上引入了吸电子的羰基，导致苯环上的电子云密度下降，其清除自由基的能力下降(附表1)。

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸受体。脑卒中后，NMDA受体的过度激活是导致神经损伤的重要原因，因此，NMDA受体抑制剂具有一定的抗脑缺血作用。脑缺血后，NMDA受体过度激活，通过NMDA-PSD95-nNOS的通路过度释放NO，是卒中后神经损伤的重要原因，PSD95-nNOS蛋白相互作用抑制剂ZL006具有明确的抗缺血损伤作用(Nature Medicine,2010,1439-1443)，并且能够促进神经恢复(Journalof Neuroscience,2014,34(40):13535-13548)。

发明内容

解决的技术问题：一类具有自由基清除作用的N-苄基苯胺衍生物及其药物用途，该类药物具有良好的减少卒中后神经损伤、促进功能恢复作用，可用于制备治疗脑卒中损伤及其所致缺血性神经功能缺失的药物。

技术方案：一类具有自由基清除作用的N-苄基苯胺衍生物，结构符合下述通式(I)

其中：R为-Cl、-Br、-F、-C(CH₃)₃或-CF₃，X为-O或-NH。

具体结构如式1-6所示：

上述一类具有自由基清除作用的N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备作为脑卒中损伤及其所致缺血性神经功能缺失药物中的应用。

脑卒中损伤及其所致缺血性神经功能缺失药物，有效成分为上述一类具有自由基清除作用的N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐。

有益效果：体外实验表明，本发明化合物具有良好的清除自由基的活性。同时，本发明化合物仍然保持了抑制PSD95-nNOS蛋白相互作用、在谷氨酸刺激模型下的显示出细胞保护作用，在体内实验中显示了更好的减少卒中后神经损伤或更好的促进功能恢复作用，可用于制备治疗脑卒中损伤及其所致缺血性神经功能缺失的药物。

附图说明