[发明专利]吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。通过将阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75‑80℃反应即制得吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物。本发明提供了吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物的简便合成方法，合成反应一步完成，不存在反应中间体，合成步骤简单，方便工业化操作；合成原料种类少，没有使用后期难提纯的缩合剂、活化剂等物质，方便后期提纯。本发明所述吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物的制备方法的合成简便，为阿哌沙班的质量控制提供了更有效的依据，可显著提高阿哌沙班药物制备及使用中的质量控制，提高药物制备或用药的安全。

技术领域

本发明涉及一种吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

阿哌沙班(apixaban)化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，分子量为459.49700，密度为1.42g/cm³。

阿哌沙班是新型口服抗凝药物，是一种新型口服Xa因子抑制剂，临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。阿哌沙班在制备或存放的过程中存在多种有关物质，现有技术中对其进行了披露和分析，但新的有关物质仍在不断的发现中。

在阿哌沙班的研发过程中可以观察到阿哌沙班降解物(吡唑[3,4-c]吡啶类化合物)的产生，例如结构式如图1所示的吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的产生，通过分离纯化鉴定，可确定其结构。申请号为CN201810615448.2的发明申请“一组阿哌沙班有关物质及其制备方法”虽然报道了定向合成该吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的相关方法，具体反应原理如图2所示，但是反应步骤繁琐(最少两步以上的合成反应)，操作麻烦，并且用到了比较难处理(后期提纯难度高)的缩合剂、活化剂等。

在阿哌沙班的开环酸杂质研究中，申请公布号为CN108912119A的发明专利公开了“一种阿哌沙班开环酸杂质及其制备方法”，该阿哌沙班开环酸杂质的结构式如图3所示，合成反应原理如图4所示。如果将该阿哌沙班开环酸杂质进行酯化反应则容易发生闭环反应，从而重新生成阿哌沙班。

发明内容

在我公司的研发过程中，阿哌沙班的酸性降解实验会生成吡唑[3,4-c]吡啶类化合物，如图5所示，因此合成该杂质并建立相关分析方法，对阿哌沙班的质量控制有着重要的意义。

本发明提供了吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的简便合成方法，弥补了现有技术的不足，为阿哌沙班的质量控制提供了更有效的依据；具体技术方案如下：

吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，包括以下过程：将阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应即制得吡唑[3,4-c]吡啶类化合物；

所述吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的结构式如下式或图1所示：

作为上述技术方案的改进，阿哌沙班与甲醇在酸性条件下进行反应，添加的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种。

作为上述技术方案的改进，所述盐酸的质量分数为19.6％。

作为上述技术方案的改进，所述甲醇的投料质量为阿哌沙班的4.8～15.8倍质量比。

作为上述技术方案的改进，所述阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应制得产物，对产物进行提纯，步骤如下：通过减压浓缩掉1/2体积的甲醇，将剩余物加入到提纯剂，搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH＝8，静止，分液，有机相用水洗涤2～3次，收集有机相，减压浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇＝20:1洗脱，浓缩，即完成对吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的提纯。