[发明专利]一种烯烃对映选择性芳基炔基化的方法

说明书

本发明提供本发明公开的烯烃对映选择性芳基炔基化的方法，涉及药物中间体合成技术领域；具体为，烯烃、二芳基碘鎓盐和末端炔烃在铜催化剂和配体的协同作用下进行对映选择性芳基炔基化反应，三种反应物在温和的反应条件下发生偶联反应，反应物范围广，合成了综合价值高的1,2‑二芳基‑3‑丁炔化合物，反应收率高、手性纯度高。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种烯烃对映选择性芳基炔基化的方法。

背景技术

鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-Phosphate S1P)是一种具有重要生物学活性的溶血磷脂，其在细胞生存、生长、分化和迁移等多个生物学过程中起到关键作用的信号分子。鞘氨醇-1-磷酸以相对高的浓度储存在人血小板中，血小板中缺乏能够分解代谢鞘氨醇-1-磷酸的酶，鞘氨醇-1-磷酸在生理刺激(诸如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原)的激活下会直接释放到血流中。鞘氨醇-1-磷酸一方面对于血小板聚集和血栓形成起关键作用，但又会加重心血管疾病，另一方面在高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的鞘氨醇-1-磷酸有益于动脉粥样化形成。例如，最近有研究表明鞘氨醇-1-磷酸与其它血溶性脂类，如鞘氨醇磷酰胆碱和溶血硫酸盐，通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮在HDL的临床效果上明显有益。此外，与溶血磷脂酸一样，鞘氨醇-1-磷酸也是某些类型癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可对癌症发展具有影响。目前对鞘氨醇-1-磷酸的研究是医药研究人员的研究热点，并且已逐渐向鞘氨醇-1-磷酸在代谢中治疗性干预积极研究，达到通过对S1P调节减轻疾病和病症影响的目的。

国际专利WO2012074926A1新型氮杂环衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，公开了一组新型氮杂环丁烷衍生物，该新型氮杂环丁烷衍生物作为受体调节剂对鞘氨醇-1-磷酸有强效选择性，用于治疗多种与鞘氨醇-1-磷酸受体调节相关的疾病。该专利中公开了合成新型氮杂环丁烷衍生物的一重要中间体，该中间体的合成路线为：

上述合成步骤繁琐，产物经多步反应导致其产率低，手性纯度也不高，致使终产物新型氮杂环丁烷衍生物的产率低，导致新型氮杂环丁烷衍生物的生产成本高，不利于新型氮杂环丁烷衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸手提调节剂的推广使用。

发明内容

本发明目的在于提供一种烯烃对映选择性芳基炔基化的方法，在温和的反应条件下有手性选择性的一步反应制备1,2-二芳基-3-丁炔系列化合物，可通过本发明公开的合成路线制备鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂新型氮杂环衍生物的重要中间体，反应收率高、手性纯度高。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种烯烃对映选择性芳基炔基化的方法，末端烯烃A、末端炔烃B、二芳基碘鎓盐C在包含催化剂和配体的环境中发生对映选择性芳基炔基化反应生成1,2-二芳基-3-丁炔D；

具体合成路线为：

其中，末端烯烃A化学式中基团R¹为芳基、杂环或脂肪烃基，末端炔烃B化学式中基团R²为芳基、杂环、环烷基、环烯基或TMS，二芳基碘鎓盐C化学式中基团R³为芳基、杂环或-CF₃。

进一步的，所述末端烯烃A、末端炔烃B和二芳基碘鎓盐C的当量比为1.0：2.0：1.25。

进一步的，所述配体为

进一步的，所述催化剂为铜催化剂，铜催化剂为CuI、CuBr、CuCl、CuOAc、Cu(MeCN)₄PF₆和CuCN中的一种或多种。

进一步的，所述末端烯烃A、末端炔烃B、二芳基碘鎓盐C在包含催化剂和配体的溶剂中发生对映选择性芳基炔基化反应，所述溶剂为甲醇、甲苯、DME、乙腈、DMF、THF和二恶烷中的一种或多种。