[发明专利]一种司美替尼医药中间体的制备方法

说明书

本发明公布了一种司美替尼医药中间体的制备方法，包括以下步骤：S1.将反应原料溶于三乙胺中，然后加入2‑硝基苯磺酰氯，室温下反应3‑5h；S2.向上述体系中加入离子液体[bmim]BF₄、碘化物，并用微波辐射反应形成粗产物；S3.将上述粗产物倒入水中，用有机溶剂萃取，得到有机相；S4.将有机相减压蒸馏得到浓缩物，并将浓缩物重结晶。本发明所述方法缩短了司美替尼的合成步骤，提升了司美替尼原料利用率，并减少了处理步骤，极大地减少了企业对于原料、人力和时间的投入成本，是对目前制备司美替尼合成步骤的有效优化，有利于实现制备司美替尼低成本、高效率的工业化运作，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种司美替尼医药中间体的制备方法。

背景技术

司美替尼，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。其治疗机理为：主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。目前，司美替尼正处于第三期临床试验中。

现有技术公布的司美替尼的合成步骤冗长，根据文献“司美替尼的合成工艺改进”(何欢，科技视界，2015年)所述，司美替尼的合成步骤是以2,3,4-三氟苯甲酸为原料，经9步反应才能生成最终的产物。众所周知，医药合成步骤中，每增加一步合成步骤，对企业所带来的额外的时间和材料成本是巨大的：一方面，企业需要投入额外的时间和人力对中间体进行后处理；另一方面，每一部中间体的合成过程中产率都不可能达到100％，因此对于原料的利用率会随着合成步骤的增加而显著降低。

因此，要实现司美替尼制备低成本、高效率的工业化运作，还需要对合成路线进行优化，尽量采用新的合成工艺，适当缩短司美替尼的合成步骤，具有重要意义。

发明内容

本发明旨在采用新的合成工艺，缩短司美替尼的合成步骤。具体为，在微波辐射的辅助下，采用离子液体[bmim]BF₄作为反应底物之一，与司美替尼的中间体2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯反应，一步法得到司美替尼的另一个关键中间体：5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯。与现有技术所公布的合成方法相比，反应原料均为2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯，然而现有技术需要两步法才能得到5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯，而本发明所公布的方法仅需要一步，且花费时间极短。因此是一种有效地对司美替尼合成路线进行优化的方案。

本发明通过如下技术手段得以实现。

一种司美替尼医药中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1.将2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯溶于三乙胺中，然后加入2-硝基苯磺酰氯，室温下反应3-5h；

S2.向上述体系中加入离子液体[bmim]BF₄、碘化物，并用微波辐射反应形成粗产物；

S3.将上述粗产物倒入水中，用有机溶剂萃取，得到有机相；

S4.将有机相减压蒸馏得到浓缩物，并将浓缩物重结晶。

进一步地，所述离子液体[bmim]BF₄在使用前24h制备，制备方法包括如下步骤：

(1)将N-甲基咪唑加入到三氯甲烷中，搅拌形成混合物；