[发明专利]穿心莲内酯在治疗主动脉瓣膜钙化病中的用途

说明书

本发明涉及主动脉瓣膜钙化病的预防和/或治疗领域，发明人经研究发现穿心莲内酯可以有效下调瓣膜间质细胞中成骨分化标志基因RUNX2和ALP的表达，抑制瓣膜间质细胞钙化，从而抑制或延缓瓣膜钙化，进而提供了穿心莲内酯在制备用于预防和/或治疗个体主动脉瓣膜钙化病的药物中的用途。为采用非手术方法来治疗主动脉瓣膜钙化病提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及主动脉瓣膜钙化病的预防和/或治疗领域，具体涉及穿心莲内酯在预防和/或治疗主动脉瓣膜钙化病中的用途。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide，AGP)是从传统中草药穿心莲中提取的天然二萜类化合物，已被证明具有抗炎，抗动脉粥样硬化，抗肿瘤活性。研究证明，AGP可以在体内，体外和慢性炎症模型中产生中等程度的抗炎活性，而不会对胃粘膜产生不良影响。另一项研究证明，AGP可以抑制巨噬细胞中的iNOS(诱导型一氧化氮合酶)蛋白表达。抑制NO的产生被认为是AGP的关键治疗作用，因为高水平的NO会导致组织损伤。目前，穿心莲内酯已经被证明在病毒性心肌炎和动脉粥样硬化有作用，在病毒性心肌炎中，穿心莲内酯对小鼠心肌有保护作用，使得心肌坏死和炎性细胞浸润显著减轻，但是其也并未说明穿心莲内酯对心肌钙化有改善作用；在动脉粥样硬化中，穿心莲内酯阻止NF-κB活化，从而抑制E-selectin的表达，减轻硬化。但是，对于穿心莲内酯与主动脉瓣膜钙化之间的研究，目前尚未见报道。

钙化是指人体中的某种组织在一些因素的作用下发生坏死，继而体内的钙盐沉积于坏死灶内，使病变局限而趋于稳定的过程。实质上，钙化是机体对于病变的一种防御性的反应，其有利于坏死灶的清除和炎症的消退。虽然大多数钙化是一种防御性反应，但是一些钙化却会导致不良后果，例如，前列腺钙化可能导致前列腺炎的治疗困难和易复发等等。

主动脉瓣膜钙化病(CAVD)，是钙化性心脏瓣膜病(Calcific heart valvedisease,CHVD)的一种。它是一种因心脏主动脉瓣膜钙化而引起的疾病，会引起栓塞从而导致脑卒中，还可能导致感染性心内膜炎，而严重危害人的健康。主动脉瓣膜钙化病在世界范围内是一种常见且多发的疾病：在发达国家65岁以上的人群中，超过20％有不同程度主动脉瓣硬化，在我国50岁以上人群中瓣膜钙化检出率达12.5％，其中主动脉瓣受累占94.4％。据统计，近年来主动脉瓣膜钙化病发病率仍呈逐年增高的趋势。

瓣膜组织中的细胞主要包括有瓣膜内皮细胞(Valvular endothelial cells,VEC)、人瓣膜间质细胞(Valvular interstitial cells,VIC)、瓣膜前体细胞等。已有研究提出：人瓣膜间质细胞向成骨样细胞表型转化所导致的骨基质蛋白和钙盐含量增加可能是引发瓣膜钙化发生的关键始动因素之一。

目前，人们认为，CAVD达到了“无可救药的地步”，主动脉瓣膜钙化病最主要的治疗手段是手术，例如，主动脉瓣置换术、主动脉去钙化术和经皮穿刺球囊瓣膜成形术等。然而，手术将不可避免地对患者带来较高的风险，如围术期死亡率高、远期效果欠佳，同时还会加重患者家庭的经济负担，仍然有许多临床试验来验证一些有前途的药物干预措施，它们可以停止或减缓其进展。

因此，存在对采用非手术方法来有效治疗主动脉瓣膜钙化病的强烈需求。

发明内容

本发明要解决的问题是如何有效地治疗或预防个体主动脉瓣膜钙化病。

根据上述需求，在第一方面，本发明提供了穿心莲内酯在制备用于预防和/或治疗个体的主动脉瓣膜钙化病中的用途。

在本发明中，穿心莲内酯是指CAS号为5508-58-7；分子式为C₂₀H₃₀O₅的物质；其是从传统中草药穿心莲中提取的天然二萜类化合物，其化学结构如图1A所示。

在本发明中，“预防和/或治疗”是指预防和/或延缓疾病或病症的发生或使之正常化。