[发明专利]一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用

说明书

本发明公开了一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用,具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体及其任何混合物。本发明的具有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物及其药用组合物可应用于预防或治疗与FGFR4活性或过量表达相关的疾病，也可以和其它药物联合使用用于治疗各种相关疾病，尤其是用于治疗各种癌症，所述癌症可以是肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、皮肤癌、结肠癌、胆管癌、胶质瘤或肉瘤。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用，如细胞增殖、分化、创伤修复和血管生成。诸多研究证实FGFR的扩增或过表达与恶性肿瘤的发生相关，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和前列腺癌、宫颈癌等，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化(Repana,D.；Ross,P.Targeting FGF19/FGFR4 Pathway:A Novel Therapeutic Strategy forHepatocellular Carcinoma.Diseases 2015,3(4),294-305.Molecular Insights intothe Klotho-Dependent,Endocrine Mode of Action of Fibroblast Growth Factor19Subfamily Members.Mol.Cell.Biol.2007,27(9),3417-3428.)，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡(Adv.Exp.Med.Biol.2012,728:183-194；Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其它肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。

Nicholes等人，首次证实FGF19在异位位的过表达导致转基因小鼠的肝脏发育不良及肝癌后(A Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma:Ectopic Expression ofFibroblast Growth Factor 19in Skeletal Muscle of TransgenicMice.Am.J.Pathol.2002,160(6),2295-2307.)，另外，还有其它研究揭示了FGF19通过激活FGFR4增加肝细胞增殖诱导HCC(FGF19-Induced Hepatocyte Proliferation Is Mediatedthrough FGFR4

Activation.J.Biol.Chem.2010,285(8),5165-5170.).FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。