[发明专利]一种制备磺胺类化合物的工艺

说明书

本发明涉及一种制备磺胺类化合物的工艺，所述磺胺类化合物是Bcl‑2/Bcl‑xL的抑制剂，包括化合物(3R)‑1‑(3‑(4‑(4‑(4‑(3‑(2‑(4‑氯苯基)‑1‑异丙基‑4‑甲磺酰基‑5‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑5‑氟苯基)哌嗪‑1‑基)‑苯氨基磺酰)‑2‑三氟甲磺酰基‑苯胺基)‑4‑苯硫基‑丁基)‑哌啶‑4‑羧酸3‑膦酸基丙酯。本发明还涉及用于制备所述磺胺类化合物的中间体及其制备方法。

技术领域

本发明涉及一种制备磺胺类化合物的工艺，所述磺胺类化合物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂，包括下文所述的式(I)化合物，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯，本发明还涉及用于制备所述磺胺类化合物的中间体及其制备方法。

背景技术

化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯(以下简称为化合物1)是一种可以作为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下

化合物1是一种潜在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制剂(参见WO2014113413)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症。

专利WO2014113413(以下简称为专利1)公开了制备化合物1的方法，涉及三次柱层析纯化,一次制备液相纯化和冻干操作，成本较高，周期较长，总收率较低，也限制了批量产能。不适合商业化生产。因此，迫切需要一种适合于产业化放大的化合物1的制备方法，以解决现有技术中存在的技术问题，所述方法能够减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高收率，提高批量产能。

发明概述

本发明的目的是提供一种制备磺胺类化合物、包括式(I)化合物、尤其是化合物1的方法。本发明人令人意外地发现，通过采用两种特定的制备方法(即下文所述方法I和方法II)，可以减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高收率，提高批量产能。

具体地说，本发明第一方面涉及一种制备具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法(以下简称方法I)，

其中，

R₁是SO₂R'，

R₂是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，

R₃是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，

R₄是卤素，优选氟、氯，

R₅是卤素，优选氟、氯，

R₆选自H、卤素、烷基，优选氟、氯、C1-C4烷基，更优选H、甲基、丙基、异丙基，最优选H，

Y是

Q是C(＝O)O(C_1-5亚烷基)，优选C(＝O)O(C₃亚烷基)，

R_b是氢或烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，