[发明专利]用于证实形成血液肿瘤的倾向的方法

说明书

本发明涉及对形成基于用于形成B细胞受体(BCR)的特定基因的突变的CLL临床表现的倾向的证实和预防的领域。为了证实这种倾向，通过测序或者PCR或者其他适合的方法证实IGVL3‑21基因的等位基因，即等位基因IGVL3‑21*01。

背景技术

造血系统或淋巴系统的恶性疾病的标志通常是形成恶性B细胞肿瘤。这些恶性疾病包括例如白血病的临床表现并且在广泛意义上属于肿瘤疾病。白血病的特殊之处在于白细胞的无功能前体细胞的形成大幅度增加，该细胞也被称为白血病细胞。这些细胞在骨髓中扩散，在那里抑制正常的造血并且一般还以大幅度增加的方式在周边血液中累积。它们可以渗透肝脏、脾脏、淋巴结和其他器官，并且由此影响其功能。造血障碍导致正常血液成分减少，由此可能出现由于缺少运输氧气的红细胞而造成的贫血、缺少止血的血小板以及缺少成熟的有功能的白细胞。

依据疾病发展不同，可以分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病是危及生命的疾病，如果不进行治疗在几周至几个月内将导致死亡。相反，慢性白血病大多延续多年并且在开始阶段通常少有症状。

最重要的白血病形式为：

·急性髓细胞白血病(AML)

·慢性髓细胞白血病(CML)

·急性淋巴细胞白血病(ALL)

·慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

CLL疾病的家族性累积是已知的，但是非常罕见，使得对于风险因子不存在基因性关联(Cerhan JR,Slager SL:Familial predisposition and risk factors forlymphoma；Blood 125:2265-2273,2015；DOI:10.1182/blood-2015-04-537498)。

因此，虽然该疾病的遗传成分是已知的，但是在现有技术中没有对于CLL疾病风险的基因标记物。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法以测定CLL疾病的遗传风险。

这个目的的解决方案在于以下认识：导致CLL的体细胞突变仅在IGVL3-21基因的等位基因中导致BCR的自主活化并由此导致疾病，但是在其他两个已知的等位基因中不导致这些问题。因此，证实这个等位基因就可以确定罹患CLL的风险提高。

但是在较新的研究中显示出，B细胞受体(BCR)的轻链中的特定序列非常经常出现在所谓的CLL的自主活性形式中((IGVL3-21)Stamatopoulos,Basile等人.,“The lightchain IGLV3-21 defines a new poor prognostic subgroup in Chronic LymphocyticLeukemia:results of a multicenter study”,Clinical Cancer Research(2018):clincanres-0133)。其中在这个轻链中存在突变(R110)，其导致BCR的持续活化(Minici,Claudia等人,“Distinct homotypic B-cell receptor interactions shape theoutcome of chronic lymphocytic leukaemia”,Nature Communications 8(2017):15746)。在基因组分析中，在健康的受试者中以及在患者中在B细胞之外均未以预期的频度发现这种突变。在实践中，这种突变几乎不存在。但是在患有CLL的患者中，这种突变以约10-15％的未预期的频度出现在CLL细胞中，但是没有出现在其他体细胞中或非恶性B细胞中。突变(R110)可以实现BCR的二聚化，这导致受体的自主活化(也就是说，不再需要通过交联而将这些受体二聚化的配体)。IGVL3-21有三个已知的等位基因，被称为01、02和03。出人意料地，在CLL患者中等位基因01过度出现