[发明专利]用于治疗精神障碍、行为障碍、认知障碍的新型药物组合物和方法

说明书

公开了包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以及多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏或其药学上可接受的盐的治疗性活性成分的药物组合物。还公开了使用该药物组合物来治疗患有精神障碍、行为障碍、认知障碍的患者的方法。

技术领域

本发明涉及实用医学的领域，即，涉及在对中枢神经系统的各种来源的器质性损伤的情况下显示嗜神经作用(neurotropic action)、减轻精神障碍、行为障碍、认知障碍的临床表现的药物组合物的组合使用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种通常开始缓慢并且随时间推移逐渐恶化的进行性、慢性神经退行性疾病。在老年人中，阿尔茨海默病是痴呆的最常见原因。痴呆是认知功能(思考、记忆和推理)和行为能力的丧失，以至干扰人的日常生活和活动的程度。在其早期，记忆丧失是轻微的，但是在晚期AD的情况下，个体失去进行对话和对他们所处的环境做出反应的能力。如果不治疗，AD最终导致死亡。虽然进展的速度可能会有所不同，但是诊断后的典型预期寿命为3至9年。

AD是特征在于神经元的过早死亡的多基因/多因素复杂病症。虽然淀粉样蛋白假说被认为是AD发病机理的主要推动因素，但是与淀粉样前体蛋白(APP)和早老素(PS)基因相关的突变遗传学单独并不能完全解释AD中存在的神经病理学发现，所述神经病理学发现以老年斑和血管中的淀粉样蛋白沉积(淀粉样血管病(amyloid angiopathy))、由于tau蛋白的过度磷酸化导致的神经元纤维缠结(NFT)形成、突触和树突分支减少(synaptic anddendritic desarborization)和神经元丢失为代表。这些发现伴随着神经炎性反应、氧化应激和自由基形成，其很可能与线粒体功能障碍、兴奋性毒性反应、胆固醇代谢和脂筏(lipid raft)的改变、神经递质(尤其是乙酰胆碱)和神经营养因子功能的缺陷、泛素-蛋白酶体的活性缺陷、和分子伴侣系统(chaperone system)和脑血管失调相关。所有这些神经化学事件均为潜在的治疗靶点；然而，单一药物不太可能单独抵消神经变性中涉及的复杂机理。

在20世纪80年代初期，认为与AD相关的记忆功能障碍部分是由于由基底前脑中神经元的丢失导致的受影响的人大脑中的胆碱能缺陷所导致的，这引发了AD的胆碱能假说。由于胆碱供体(前体)和乙酰胆碱自身为难以进行药物管理(或者对增强脑胆碱能神经传递无效)的物质，并且，矛盾的是，考虑到乙酰胆碱酯酶活性在AD脑中与认知恶化同步地逐步降低，提出将AChEI作为抑制突触间隙中的乙酰胆碱降解和在突触前水平增强胆碱再摄取的选择，目的为增强突触前末端中的乙酰胆碱合成，这促进胆碱能神经传递。满足该标准的第一个候选药物是他克林(四氢氨基吖啶)，其在1993年上市后很快由于其肝毒性和较差的耐受性而不受欢迎；3年后，在1996年，多奈哌齐由FDA批准用于治疗轻度至中度的AD病例。其它AChEI(卡巴拉汀和加兰他敏)在数年后推出。

然而，例如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等乙酰胆碱酯酶抑制剂将不会在未来某时治愈AD或者预防这些能力的丧失。因此，AD目前没有治愈方法，并且本发明人的努力是寻找更好的方式来逆转疾病、延迟并且预防其发展。

另一方面，与AD相关的遗传、细胞和分子变化支持活化的免疫和炎性过程是该疾病的一部分的证据。此外，流行病学研究显示长期使用NSAID有很大益处。因此，通常认为AD部分地为炎性疾病并且抑制炎症是治疗AD的一种选择。