[发明专利]抗弹性蛋白抗体及使用方法

说明书

描述了特异性识别和结合降解的弹性纤维中暴露和可及的弹性蛋白表位的抗体及其抗原结合片段。抗体和/或抗原结合片段可以可操作地连接到第二组分，该第二组分包括生物活性剂，诸如治疗剂和/或成像剂。任选地，抗体和/或其抗原结合片段可以附接于载体诸如颗粒的表面，用于特异性结合和将所携带的剂递送至降解的弹性纤维。

背景

弹性蛋白是在大多数结缔组织和全身发现的弹性纤维的蛋白成分。弹性纤维包括被微纤维的覆盖物包围和支撑的无定形弹性蛋白的不溶性核心，微纤维由多种不同的蛋白、糖蛋白和弹性蛋白受体复合物形成。弹性纤维的无定形弹性蛋白核心是在可溶性原弹性蛋白单体沉积和整合到微纤维支架中，随后通过单体交联形成不溶性纤维聚合物时形成的。

弹性纤维的降解是许多病状的共同特征，病状包括动脉瘤(例如腹主动脉瘤、脑动脉瘤)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病、高血压、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、马方氏综合征(Marfan’s syndrome)、动脉粥样硬化、动脉硬化及其他，以及衰老(即皮肤随着时间失去硬度/光滑度)。弹性纤维降解通常由可以攻击弹性纤维的弹性蛋白和支架组分中的一种或两种的酶引起，所述酶包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)。这样的酶可以由天然细胞分泌，包括动脉中的血管细胞、皮肤和肺中的分别的真皮(dermal)和肺成纤维细胞，以及多种不同疾病状态下的浸润性炎症细胞。

不幸的是，全身递送仍然是上述病状以及其他病状中最常见的治疗和诊断化合物的递送方法。全身性引入的剂通常经由首过效应和其他机制被身体过滤。因此，全身递送方法通常需要大剂量的化合物，这除了增加成本之外，还会对患者造成不必要的和/或有毒的副作用。例如，剂的全身和/或整体递送(generic delivery)可能具有脱靶效应——与体内非靶向结构的相互作用——这会改变正常的组织水平和/或器官水平的功能，并导致有害的副作用。

本领域需要可以用作靶向剂并且可以连同生物活性剂一起递送以靶向递送该剂用于治疗或诊断目的的抗弹性蛋白抗体。

概述

根据一种实施方案，公开了特异性识别和结合弹性蛋白的表位，并且特别是结合SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3之一的表位的抗弹性蛋白抗体或其抗原结合部分。例如，所公开的抗弹性蛋白抗体或抗原结合片段可以包括选自SEQ ID NO:9、11、13、27、29或31的一种或更多种CDR片段。

还公开了包含所描述的抗弹性蛋白抗体或其抗原结合部分的组合物。例如，组合物可以包括直接或间接地附接至剂，例如生物活性剂(诸如治疗剂)或诊断剂(诸如可检测标志物)的抗弹性蛋白抗体或其抗原结合部分(例如，完整抗体或其片段，包括选自SEQ IDNO:9、11、13、27、29或31的一种或更多种CDR片段)。组合物可以包括与活性剂(例如，治疗剂)缔合的颗粒和附接至颗粒外表面的抗弹性蛋白抗体或其抗原结合片段，使得抗体或其片段在与其抗原结合时可以将颗粒锚定至弹性纤维。

还描述了使用抗体的方法。例如，使用方法可以包括使降解的弹性纤维与所描述的抗体或其抗原结合片段接触，所述抗体或其抗原结合片段可操作地连接至剂，例如治疗剂和/或成像剂，任选地连接至颗粒或其他递送机制。治疗剂可以是用于在降解的弹性纤维的通用区域中使用的任何治疗剂。例如，它可以用于直接治疗包含弹性纤维的结缔组织，或者它可以用于另一种用途，例如与降解的弹性纤维的存在间接相关或者甚至与降解的弹性纤维的存在无关，但是在降解的弹性纤维的通用区域中包括靶组分(例如组织)的病症。

还公开了用于生产所公开的抗体和/或其抗原结合部分的物质和方法。例如，公开了用于形成产生所公开的单克隆抗弹性蛋白抗体的杂交瘤细胞的方法和由此形成的杂交瘤，以及包含一种或更多种编码抗弹性蛋白抗体或其抗原结合部分的核酸序列(例如选自SEQ ID NO:8、10、12、26、28或30的一种或更多种CDR编码区段)的遗传修饰细胞、载体等。

附图简述