[发明专利]针对人PD-1的双功能分子

权利要求书

1.一种双功能分子，其由以下组成：

(a)人源化抗人PD-1抗体或其抗原结合片段，其包含：

(i)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变结构域(VH)，和

(ii)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变结构域(VL)，

其中：

-所述重链CDR1(HCDR1)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成；

-所述重链CDR2(HCDR2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成；

-所述重链CDR3(HCDR3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成，其中X1是D或E，并且X2选自T、H、A、Y、N、E和S，优选地选自H、A、Y、N和E；

-所述轻链CDR1(LCDR1)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列或由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成，其中X是G或T；

-所述轻链CDR2(LCDR2)包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列或由SEQ ID NO:15的氨基酸序列组成，

-所述轻链CDR3(LCDR3)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成，

和

(b)免疫治疗剂或其片段，

其中所述抗体或其抗原结合片段的重链和/或轻链的C-端末端，优选地通过肽接头，与所述免疫治疗剂的N-端末端共价连接作为融合蛋白。

2.根据权利要求1所述的双功能分子，其中所述人源化抗人PD-1抗体或其抗原结合片段包含(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的VH，其中X1是D或E，并且X2选自T、H、A、Y、N、E和S，优选地选自H、A、Y、N和E；(b)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列或由SEQ ID NO:26的氨基酸序列组成的VL，其中X是G或T。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的双功能分子，其中所述抗体或其抗原结合片段是人PDL-1和/或PD-L2与人PD1结合的拮抗剂。

4.根据权利要求1-3所述的双功能分子，其中所述免疫治疗剂或其片段选自肿瘤靶向肽、细胞因子、细胞因子受体、趋化因子、趋化因子受体、共刺激分子、抑制或共抑制分子、分子伴侣抑制剂、和I型或II型人跨膜免疫蛋白，优选其胞外结构域。

5.根据权利要求1-4所述的双功能分子，其中其所述免疫治疗剂片段的大小在10kDa和50kDa之间。

6.根据权利要求4或5所述的双功能分子，其中所述免疫治疗剂是I型人跨膜免疫蛋白或其片段，优选地选自ICOSL、CD86、B7H4、B7H3、CD28H、PDL2、PDL1、DNAM、CTLA-4、Lag-3、TIGIT、2B4、BTLA、HVEM、CD101、连接蛋白-1、连接蛋白-2、连接蛋白-3、NELC-5、TLT-2、LFA-3、TIM3、TIM4、LAIR1、SIRPG、IL10R、IL6RA、IL-1R1、IL-1RAcP、IL6RB、TGFBRII、CSF1R、IL22R、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、CD111、CD112、CD155、CD113、VISTA、CD244、OX40、SIRPα、CD80、CD24、Siglec-10、Fas、IL15RA、SIRB1、SIRB2、LTBR、IL21R和GITR。