[发明专利]泛酰胺类似物

说明书

本发明提供具有抗疟活性的化合物。更具体地说，本发明提供了泛酰胺类似物的新化合物。本发明所述的泛酰胺类似物对疟疾寄生虫的无形血期和配子体具有特别低的ICsubgt;50/subgt;。此外，本发明的泛酰胺类似物的特征是低肝代谢。因此，本发明的泛酰胺类似物特别适合用于治疗和/或预防性治疗有需要的人或动物受试者的原生动物感染。本发明还提供包含泛酰胺类似物的药物制剂，以及泛酰胺类似物和含有泛酰胺类似物的药物制剂的治疗和/或预防用途。

发明领域

本发明涉及具有抗疟活性的化合物和组合物。具体地，本发明提供泛酰胺的新类似物，其是人疟疾寄生虫(多阶段)的有效抑制剂，并且对代谢降解具有优异的抵抗力。本发明还提供了这些化合物和组合物在治疗和/或预防性治疗人和动物疟疾中的用途。

背景技术

疟疾是世界上三大传染病之一，据报道，世界上每年约有2亿人感染疟疾，40多万人死于疟疾，主要集中在热带的发展中国家。这种疾病是由感染了任何一种蚊子传播的引起人类疟疾的四种病原体(疟原虫)，特别是恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)，均属于尖丛门。由于目前没有有效的疟疾疫苗，控制这一疾病严重依赖抗疟化疗。对目前抗疟药物耐药性的报道越来越多，强调了开发具有新作用方式的抗疟化合物的迫切需要。然而，自从上个世纪40年代末发现氯喹以来，只有少数几类新型抗疟药物出现(Eastman and Fidock,2009,《自然评论微生物(Nature Rev Microbiol)》7：864-874)。第二次世界大战前，在青霉素被发现并引入后不久，作为一种抗细菌的抗生素，多种潜在的抗细菌、真菌和原生动物寄生虫的抗生素被合成出来。这些化合物中有许多是天然代谢物的衍生物，包括维生素，旨在研究它们作为抗代谢物的潜在用途。

在70年代早期，就有报道称泛酸衍生的酰胺具有体外抗生素活性。后来,泛酸衍生物被合成出来并用于测试在抗细菌、抗真菌和抗疟疾活性(Spry等人，2008年，《微生物学评论(FEMS Microbiol Rev)》32：56-106)。泛酸或泛酸(维生素B5)是CoA生物合成所必需的，是多种细菌、真菌和原生动物生存和/或生长的必需和限速营养素。据报道，一系列泛酸类似物具有抗细菌、真菌和疟疾寄生虫的活性(spry等人。2008年，supra)。1970年，首次报道了由泛酸衍生的酰胺具有体外抗菌活性。以N-戊基泛酰胺(N5-Pan)和N-庚基泛酰胺(N7-Pan)为原型的泛酰胺类药物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有活性。在过去的几十年中，许多这类泛酰胺已经被合成，其假定的作用方式得到了详细的研究。

泛酰胺是CoA生物合成途径中的第一种酶——泛酸激酶(PanK)的底物或抑制剂(竞争性或变构)。在与PanK催化泛酸结合后，磷酸化可能部分或完全被抑制。在泛酰胺类用作PanK底物的情况下，与天然底物泛酸竞争，所得的4’-磷酸泛素酰胺可进一步被CoA生物合成机械代谢以产生CoA的类似物，如大肠杆菌和恶性疟原虫疟疾寄生虫(bioRxiv256669)。这种CoA类似物被发现并入到酰基载体蛋白中，从而抑制其在细菌脂肪酸生物合成中的功能，这要求CoA的4’-磷酸泛乙烯部分具有活性。最终在各种靶向生物体内(细菌、真菌、原虫)导致抗菌活性的机制究竟是因为CoA生物合成的抑制、脂肪酸生物合成的抑制或其它CoA-利用过程的抑制，还是上述三者的组合，尚待解决。

几十年来，尽管泛酰胺类化合物对细菌、真菌和/或原虫的代谢途径具有潜在的选择性已为人所知，但还没有任何泛酰胺类化合被应用于临床。

Spry等人，2013，Plos One 8:e54974研究了一系列泛酰胺对红细胞期恶性疟原虫寄生虫生长的影响。他们发现，在标准的体外培养条件下，泛酰胺抑制寄生虫的生长，尽管收效甚微。他们还描述了在将用于生长测定的寄生虫培养基(含有常用的血清替代物Albumax II或人血清)在37℃下预孵育一段时间后，泛酰胺的抗疟原虫效力显著增强。因此，在新鲜制备的含血清培养基中不起作用的亚微摩尔浓度的泛酰胺有效地抑制了预孵育培养基中寄生虫的生长。spry等人将这一发现与寄生虫培养基中存在的泛硫酶活性联系起来。