[发明专利]免疫抑制药物组合物及其应用

说明书

提供了用于进行免疫抑制如治疗银屑病等的包括福司可林衍生物或其盐以及任选地前列腺素类化合物或糖皮质激素类化合物的药物、药物组合物、或药物试剂盒。还提供了进行免疫抑制的方法，其包括以福司可林衍生物或其盐以及任选地前列腺素类化合物或糖皮质激素类化合物给药。福司可林衍生物在单独或联合用药时有望成为用于免疫抑制如治疗银屑病的一类新机制小分子药物，相较一线抗体用药有显著工艺和价格优势，与临床一线化药卡泊三醇倍他米松软膏相比疗效相当、副作用更少。

技术领域

本发明涉及进行免疫抑制的药物、药物组合物及其应用，尤其涉及利用了福司可林衍生物的药物、药物组合物以及治疗银屑病等的方法。

背景技术

银屑病(Psoriasis)是一种严重影响人类生活质量的慢性皮肤炎症，属自体免疫类疾病。常见的症状是分布在头皮、肘部、膝盖等处的发红、有鳞片的斑块状皮癣，亦称牛皮癣。病灶皮肤组织学特征为表皮显著增厚、免疫细胞在表皮入侵、上皮扩张血管数目增多等。

银屑病成年人发病率高达2～4％，全球有多达1.25亿患者，其中欧美地区发病率居前列。该病全球市场价值2016年达113亿美元，由于银屑病在全球有巨大未满足的医疗需求，其发病机理是近30年医学界的研究热点。诸多研究表明，先天免疫系统和获得性免疫系统的功能缺失，导致树突细胞激活、免疫T细胞失调、促炎症因子(Proinflammatorycytokine)分泌、角质形成细胞过度增殖和终末分化改变等，最终形成银屑病的皮下炎症和特征性斑块。其中，免疫T细胞等在病人血液和皮肤病灶存在高度富集，并进一步分泌高水平肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素17A(Interleukin17A)等。肿瘤坏死因子α单独或与其他促炎症因子如白介素23(Interleukin 23)、白介素17(Interleukin 17)等联合发挥作用，启动下游免疫反应。因此，肿瘤坏死因子α、白介素17A、白介素23等都是银屑病的临床病理指征和高价值治疗靶点。

针对靶点TNF-α，全球市场已有以大分子药为主的成熟产品，例如以艾伯维的Adalimumab(阿达木单抗，修美乐)和安进的Etanercept(依那西普，恩利)为代表。小分子TNF-α抑制剂的开发存在药物化学上的挑战，目前仅有磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱(Pentoxifylline)上市，另外二次开发药物沙利度胺(Thalidomide)的抗炎疗效与降低TNF-α有关。TNF-α抑制剂是用于治疗银屑病的第一类生物药，其通过抑制TNF-α起效而在临床实践治疗银屑病中取得良好疗效，如：TNF-α受体Fc融合蛋白Etanercept自1998年批准上市至今，已成为治疗银屑病药物开发的标准参照；TNF-α单抗阿达木也从临床系统二线用药批准升级成为中重度慢性斑块状银屑病一线用药。

白介素17A是自2000年起逐步受到关注的免疫调节新靶点，这与2005年发现T辅助细胞17(Th17 cell)这一免疫学里程碑事件有关。随着制药界研发深入，2015年至2016年，诺华的Secukinumab和礼来的Ixekizumab作为IL-17A单克隆抗体药率先上市，并在治疗银屑病上表现出优越的临床疗效和安全。相较于其他靶点药物，IL-17A抗体在达到银屑病面积和炎症指数(Psoriasis area and severity index，PASI)PASI90和PASI100的中重度银屑病响应上表现出更强的临床应答，且疗效在短期和长期治疗中都持续存在。根据上述表现，2015年《自然》杂志评价“抗白介素17药物将成为银屑病的标准治疗方案”。相较于其他靶点，白介素17A目前被公认为具备最高病理相关性、最显著临床应答、优越疗效和高安全性的银屑病治疗靶点。