[发明专利]MCL-1抑制剂的新晶型，其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

化合物A(I)的晶型：其特征在于其X‑射线粉末衍射图、固态¹³C NMR谱、MIR光谱和拉曼光谱，以及包含其的药物组合物。

发明领域

本发明涉及2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文称为化合物A)的新晶型。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的晶型如本文所述，也称为晶型A和M。此外，本文还描述了2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的两种其它的结晶，称为晶型M_H和M_HD。

本发明还公开了制备2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸所述晶型的方法。

本发明还公开了包含2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸所述晶型的药物组合物以及所述组合物用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫疾病的用途。

发明背景

2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

是用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫疾病的Mcl-1抑制剂，其制备、用途和药物制剂先前在WO 2015/097123中有描述，其内容通过引用并入本文作为参考。其制备具体公开于WO 2015/097123的实施例30中。

在一个具体实施方案中，化合物A是

(2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在另一个实施方案中，本文所述组合物中使用的化合物A是游离分子(不是其盐)。

尽管化合物A是非常有前途的药物，但它是难以配制的化合物。在水中，其溶解度低于0.001mg/mL(pH 7.5)。由于化学物质可以以一种或另一种晶型呈现不同的物理性质，所以药物分子的这种多晶型可以影响药物的贮存期限、溶解度、制剂性质、加工性质和作用。此外，不同的多晶型物在体内可具有不同的吸收速率，导致比期望的更低或更高的生物活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可以显示毒性。因此，理解和控制多晶型在将新药物推向市场方面具有决定性的优势，其可以是更具活性的、更稳定的或更廉价地制造的。然而，即使多晶型已经是深入研究的主题，理解和控制这种现象也代表了重大的科学挑战。很难预测给定分子是否将以一种或几种晶型结晶，并且很难找到导致这种结晶的条件。

从工业角度来看，必要的是：能够合成具有优异纯度的化合物，尤其是完全可重现的形式，具有有价值的溶解、过滤、干燥、易于配制和稳定性的特征，这使得其可以长期储存而对温度、光、湿度或氧水平没有特别要求。