[发明专利]5-HT4受体激动剂的新用途

说明书

本发明涉及5‑HT4受体激动剂(特别是异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑(化合物‑1)或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状，例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及5-HT₄受体激动剂(具体地异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状，例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性(lability)、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。

背景技术

女性在绝经期间会出现认知衰退。约三分之二的女性抱怨绝经期间的健忘。经验证据表明，围绝经期和绝经后女性在其最后周期之后的年岁中在记忆和认知测试中的表现要比在绝经之前的阶段中表现更差。在自然地或通过卵巢切除术达到这种状态的围绝经期和绝经后女性中，由于长期的激素缺乏状态，认知功能显著衰退。绝经后女性中的痴呆影响多个方面，即语言、情景、视觉空间导航(visuo-spatial navigation)以及注意力和执行功能的缺陷，这不利地影响日常生活活动并因此影响生活质量(quality of life，QOL)。记忆的衰退通常在最后月经期之后的12个月内最为显著。在大多数女性中，除了随着正常衰老的预期之外，认知功能在绝经后不太可能以任何方式恶化。尽管女性的认知功能在绝经后将不太可能恢复至绝经前的状态，但女性可随着时间的推移适应所述症状并对其进行补偿。

激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)曾被认为是绝经后女性中不可避免的异常生理变化和失能的一线治疗策略。然而，最近在绝经期女性中进行的研究(WHIMS-女性健康主动记忆研究(Women’s Health Initiative Memory Study))推断出了HRT的负面作用以及子宫癌、卵巢癌和乳腺癌、肺栓塞、心脏病和卒中风险的提高(JAMA，2004，291，47-53，JAMA，2002，288，321-333)。尽管已在临床上测试了一些胆碱酯酶抑制剂，但是迄今为止在该群体中尚未有替代和有效的治疗获得批准。一般而言，考虑到女性在50岁年龄经历绝经过渡，女性在其一生中有三分之一的时间处于长期激素缺乏状态(即绝经)。

5-HT₄受体在脑区域如海马、杏仁核和大脑皮质中高度表达，表明该受体参与认知过程(Curr.Opin.Pharmacol.2011，11，87-93)。5-HT₄受体可通过海马中或皮质区中的胆碱能和/或组胺能系统之间的相互作用在认知过程中发挥重要作用。5-HT₄受体的刺激提高了啮齿动物中涉及认知功能的这些脑区域中的胞外组胺和乙酰胆碱水平(NeuroscienceLetters 2016，616，197-203)。5-HT₄受体激动剂调节淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein，APP)来源的肽、β淀粉样蛋白(amyloid beta，Aβ)和可溶性淀粉样前体蛋白α(soluble amyloid precursor protein alpha，sAPPα)(Exp.Gerontol.2003，38，159-66)。sAPPα是非促淀粉状变(non-amyloidogenic)蛋白并且被报道为针对谷氨酸盐/酯和β淀粉样蛋白的神经毒性作用具有强效的神经保护作用。5-HT₄受体激动剂还提高了认知过程中涉及的神经递质乙酰胆碱水平(Curr.Drug Targets，2004，3，39-51)。