[发明专利]作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物在审
| 申请号： | 201980078050.2 | 申请日： | 2019-11-26 |
| 公开（公告）号： | CN113166101A | 公开（公告）日： | 2021-07-23 |
| 发明（设计）人： | C·贝克尔;B·A·德克里斯托弗;A·N·弗莱尔;A·弗里德曼;C·甘普;A·A·戈洛索夫;P·格罗舍;T·哈里森;Q·刘;E·Y·刘;J·Y·C·毛;L·G·莫诺维奇;T·J·帕特尔;C·C·桑切斯;苏连胜;L·杨;郑锐 | 申请（专利权）人： | 诺华股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;C07D401/14;C07D403/06;C07D403/12;C07D403/14;C07D407/04;C07D471/04;C07D487/02;C07D498/10;C07K7/00;A61P9/00;A61P3/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 宋卫霞;黄革生 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 治疗 代谢 障碍 蛋白质 转换 枯草杆菌 蛋白酶 kexin pcsk9 抑制剂 环状 | ||
1.一种具有式(I)的化合物：
其中：
X1是C或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基；
R3、R4、和R5各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
R6、R6'、R7、和R7'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、或-C(O)O(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基；或
R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R8是H或(C1-C6)烷基；
R9和R9'各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代烯基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一个或多个R27取代；或当X1是N时，R9'不存在；或
R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一个或多个R14取代；
R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R15取代；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R12是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一个或多个R16'取代；
每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或
当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R15在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R26取代；
每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或
R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)和R34；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R22取代；
R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个-NR23C(O)R24取代；
每个R21在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH；
每个R22在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、或-OH；或
两个R22当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R23是H或(C1-C6)烷基；
R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个R25取代；
每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一个或多个R29，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH；或
两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一个或多个R33取代；
每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R28取代；
每个R28在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、氧代、或CN；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一个或多个R30取代；
每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R31和R32各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代，并且所述环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH；
每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代；或
两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基取代，所述(C1-C6)烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基；
m是1-13；
n是1、2、3、或4；并且
q是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
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