[发明专利]作为蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/KEXIN9型（PCSK9）抑制剂的用于治疗代谢障碍的环状四聚体化合物在审
| 申请号： | 201980076002.X | 申请日： | 2019-11-26 |
| 公开（公告）号： | CN113166114A | 公开（公告）日： | 2021-07-23 |
| 发明（设计）人： | K·布林纳;B·A·德克里斯托弗;A·N·弗莱尔;A·A·戈洛索夫;P·格罗舍;E·Y·刘;J·Y·C·毛;L·G·莫诺维奇;T·J·帕特尔;C·C·桑切斯;苏连胜;杨莉华;郑锐 | 申请（专利权）人： | 诺华股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/12 | 分类号： | C07D403/12;C07D471/08;C07D498/08;C07D211/56;A61P3/06;A61K31/395 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 宋卫霞;黄革生 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 蛋白质 转换 枯草杆菌 蛋白酶 kexin9 pcsk9 抑制剂 用于 治疗 代谢 障碍 | ||
1.一种具有式(I)的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时X3是-CH2-，或当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一个或多个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个R18取代，并且所述碳环基、(C3-C7)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15’各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2并且所述烷基任选地被-NR24R25取代，或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的4元至7元杂环基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
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