[发明专利]7-脱氢胆固醇-半甲醇合物

说明书

本发明涉及7‑脱氢胆固醇‑半甲醇合物。已经发现，7‑脱氢胆固醇‑半甲醇合物的形成提供了提高7‑脱氢胆固醇的存储稳定性，或减少7‑脱氢胆固醇存储时的降解的有效方法。

技术领域

本发明涉及7-脱氢胆固醇领域。

背景技术

7-脱氢胆固醇是在胆钙化醇(＝维生素D3)的合成中使用的关键中间体。

然而，7-脱氢胆固醇具有有限的存储稳定性，并且在延长的存储期间降解。

发明内容

因此，本发明要解决的问题是增加7-脱氢胆固醇的存储稳定性，或减少7-脱氢胆固醇在存储时的降解。令人惊讶的是已经发现7-脱氢胆固醇-半甲醇合物显示出多态性。7-脱氢胆固醇-半甲醇合物为这个问题提供了解决方案。7-脱氢胆固醇-半甲醇合物可以容易地由7-脱氢胆固醇形成。此外，7-脱氢胆固醇可以容易地从7-脱氢胆固醇-半甲醇合物以高产率再生。已经发现，7-脱氢胆固醇-半甲醇合物显示出显著增加的存储稳定性，或显示出显著降低的降解。

本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。

具体实施方式

在第一方面中，本发明涉及7-脱氢胆固醇-半甲醇合物。

一种物质以多于一种结晶形式存在的能力通常被称为多态性，并且这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型”并且可以通过某些分析特性(例如它们的X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRD)图案)来参考。一般来说，多态性反映了分子改变其构象或形成不同分子间和分子内相互作用的能力。这可能导致不同的原子排列，所述不同的原子排列反映于不同多晶型的晶格中。然而，多态性不是固体的普遍特征，因为一些分子能够以一种或多种晶体形式存在，而其他分子不能。因此，给定化合物的多态性的存在或存在程度是不可预测的。

物质的不同多晶型表现出不同的晶格能量，并且因此每种多晶型通常在固态下表现出一种或多种不同的物理特性，例如密度、熔点、颜色、稳定性、溶解速率、流动性、与研磨、制粒和压实的相容性和/或分布的均匀性[参见例如，P.DiMartino等人，J.ThermalAnal.48:447-458(1997)]。任何给定化合物以一种或多种结晶形式(即，多晶型)出现的能力是不可预测的，任何单晶形式的物理特性也是不可预测的。多晶型的物理特性可能影响其在药物制剂中的适用性。例如，这些特性可积极或消极地影响固态制剂的稳定性、溶出度和生物利用度，这随后影响这种制剂在治疗疾病中的适用性或功效。同样，多晶型的物理特性也可能影响化合物的可加工性。

具有一种或多种所需特性的单独多晶型可适用于开发具有一种或多种所需特性的药物制剂。具有非期望特性的多晶型形式的化合物的存在可阻碍或阻止开发多晶型形式作为药剂。

已经首次发现7-脱氢胆固醇(＝DHC)显示出多态性。具体地，已经发现7-脱氢胆固醇-半甲醇合物是7-脱氢胆固醇的特定多晶型物。7-脱氢胆固醇-半甲醇合物是一种结晶化合物，在所述结晶化合物中甲醇与7-脱氢胆固醇以化学计量量相结合。事实上，7-脱氢胆固醇-半甲醇合物在其结晶结构中每两个7-脱氢胆固醇分子包含一个甲醇分子(＝“结合甲醇”)。

7-脱氢胆固醇-半甲醇合物可以由式(I)表示

已经发现7-脱氢胆固醇-半甲醇合物使用X射线粉末衍射(XRD)测量时在以下2西塔(2θ)范围中显示出强度的最大值(以每秒计数计)

4.98-5.28°、

8.93-9.23°、

10.14-10.44°、

12.46-12.76°，以及

16.78-17.28°。