[发明专利]使用抗CD123免疫缀合物的治疗方法

说明书

提供了施用结合至CD123的免疫缀合物的方法。所述方法包括以治疗血液恶性肿瘤的治疗有效的剂量方案向有需要的受试者，例如患有血液恶性肿瘤的患者施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。

技术领域

本公开总体上涉及抗CD123免疫缀合物用于治疗疾病(如癌症)的用途。本文提供使不期望的副作用最小化的治疗有效的给药方案。

背景技术

癌症为发达国家的主要死亡原因之一，仅在美国，每年就有100多万人被诊断患有癌症，并且500,000人死亡。总体而言，据估计，超过三分之一的人一生中将患某种癌症。

CD123为白介素-3受体的α亚单位(IL-3Rα)。CD123表达在正常造血干细胞上较低(Testa等人,Biomark Res.,10；2(1):4.(2014)；Jordan等人,Leukemia,14(10):1777-84(2000))。然而，CD123在骨髓和淋巴来源的多种血液恶性肿瘤中过表达，包括急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)(Testa 2014)。白介素-3由活化的T淋巴细胞产生。IL-3与其他生长因子一起刺激骨髓中多种造血细胞的发育且介导其存活(Testa 2014)。正常造血干细胞上的CD123水平非常低，但早期普通骨髓样祖细胞表达较高的CD123水平(Testa 2014，Jordan2000)。CD123在正常组织上的中至高表达仅限于罕见的白血细胞群体，如浆细胞样树突细胞和嗜碱性粒细胞(Jordan 2000，Testa2014)。

急性骨髓性白血病为成人中最常见的急性白血病形式且在美国占据最大的白血病死亡人数。2017年，估计每年将有21,380人被诊断患有AML，且有10,590名患者将死于所述疾病(Siegel等人,CA Cancer J Clin.2017；67(1):7-30(2017))。诊断的中值年龄为66岁。据报告，AML的一线化学疗法可在70％-80％的60岁或60岁以下的患者和大约50％的老年患者中诱导完全应答(CR)。“适用(Fit)”患者被判断能够耐受强化治疗，通常较年轻(60岁)，且通常接受1至2个“7+3”(阿糖胞苷(cytarabine)和蒽环类抗生素(anthracycline，通常为柔红霉素(daunorubicin))的组合)诱导周期。在此之后，这些适用患者可接受一个或多个周期的高剂量阿糖胞苷且可接受干细胞移植。标准诱导和诱导后疗法产生约一年的中值缓解持续时间且25％-35％的患者可能治愈。通常年龄较大的“不适用”患者通常接受阿扎胞苷(azacitidine)，阿扎胞苷为一种低甲基化剂。大多数AML患者最终会复发，且AML挽救方案提供具有显著毒性的较差结果。因此，需要在这种复发群体中具有有限毒性的新颖疗法。

母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤为来源于骨髓样树突细胞前体的罕见侵袭性血液恶性肿瘤，除淋巴结、血液和骨髓受累外，通常表现为皮肤病灶。以CD4、CD56和CD123在其他标记物中的表达为特征，BPDCN母细胞表达高水平的CD123。不幸的是，对于BPDCN没有标准的护理，且急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和AML方案均用于一线治疗。尽管一线疾病的CR率为47％-86％，但中值总体存活期为大约12-16个月。大多数BPDCN患者最终会复发，没有标准的治疗选择。

急性成淋巴细胞性白血病为来源于淋巴样前体的罕见侵袭性血液恶性肿瘤，通常表现为淋巴结、血液和骨髓受累。B细胞急性成淋巴细胞性白血病和一些T细胞急性成淋巴细胞性白血病母细胞以与AML母细胞相似的水平表达CD123。尽管初始缓解率很高，但60岁以下患者的长期存活率为35％-40％，且老年患者的长期存活率不到10％(Goldstone2008)。患有复发性ALL的患者具有若干化学疗法选择，以及使用美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准的抗CD19双特异性博纳吐单抗(blinatumomab)的免疫疗法。然而，这些患者的长期存活率仍然较差。