[发明专利]化学疗法与重组齐整小核菌凝集素的联合疗法

说明书

本发明为一种用重组凝集素蛋白进行联合化疗，本发明具体涉及具有SEQ ID NO：1氨基酸序列的重组凝集素蛋白与其他治疗药物联合使用时的细胞毒性作用，其中，所述其他治疗药物为抗癌药。联合用药对多种癌症具有较好的协同作用和疗效。

本申请对2018年12月18日提交的第201821022667号印度临时专利申请和2018年11月19日提交的第201821043455号印度临时专利申请的权益进行了声明，其全部公开内容通过引用包含本申请中。

【技术领域】

本发明是关于一种重组凝集素蛋白与其他治疗药物的生物制药组合，特别是一种重组凝集素蛋白与其他治疗药物的生物制药组合及其在控制肿瘤细胞不受控制增殖方面的抗增殖作用。

【背景技术】

癌症始于原发性肿瘤，这是由细胞过度生长和分裂引起的肿胀或病态增大。肿瘤分为良性肿瘤、癌变前肿瘤和恶性肿瘤，也可以表示不会发生癌变的病变。良性肿瘤为非癌性肿瘤，恶性肿瘤为癌性肿瘤。癌症是异常细胞不受控制地分裂。癌症有时会扩散到身体的其他部位，这种现象称为继发性肿瘤或转移。

癌症治疗方法包括手术切除癌组织、化疗、综合化疗、放疗、免疫治疗等。这些疗法通常属于侵入性技术，会同时作用于正常的健康细胞和癌细胞。为实现增效，可以联合使用这些方法，从而增强药物成分的治疗效果、减少药物剂量、降低药物毒性，并延迟耐药性诱导。

根据癌细胞的增殖方式，确定是否采用化学疗法治疗癌症。不同的化疗药物具有不同的作用，如抗代谢药物可以干扰癌症所需代谢物的产生或使用；抗微管药物可以干扰有丝分裂所需微管的形成；烷化剂可以通过阻断DNA复制来干扰DNA烷基化；铂类药物可以使DNA交联；抗肿瘤抗生素和拓扑异构酶抑制剂可以抑制DNA复制所需的拓扑异构酶。

癌胚Thomsen-Friedenreich抗原(Gaipi-3GalNAc-a-0-Ser/Thr、T或TF)存在于90％以上的癌症中，包括口腔癌、结肠癌、卵巢癌和膀胱癌，TF表达与肿瘤的进展和转移相关。申请人先前的专利申请350/MUM/2009公开了一种从齐整小核菌的菌核体分离的重组凝集素蛋白，所述蛋白对癌胚TF碳水化合物抗原具有较高的结合特异性。

由于健康细胞具有不良的细胞毒性，因此联合疗法是治疗癌症的有效方法。癌症的一些特性，比如复杂性、向原发部位之外扩散、对某些药物产生耐药性、遗传多样性等，说明了需要采用多种方法进行治疗。联合疗法不仅可以提高癌症治愈或长期缓解的可能性，而且相较于单一疗法，对重要器官和组织的损伤更小。一种治疗方法有时会使肿瘤更容易被第二种治疗方法治疗。例如，某些化疗药物会使放疗对肿瘤的治疗效果更好。在其他情况下，同时服用两种以上药物可能会产生协同作用，增强各药物的药效强度，因此联合用药效果大于单药效果。联合用药可以产生倍增效应，将获益放大数倍。US5053386(1991)描述了一种通过凝集素、相思子蛋白和相思子凝集素来抑制术后恶性肿瘤转移的组合物和疗法。本发明还公开了一种蛋白质结合放疗和/或化疗的联合治疗方法。

《分子和细胞生物化学》(第394卷(1-2)；第225-235页；2014年)公开了联合使用和单独使用从韩国槲寄生中提取的凝集素(Viscum album var.coloratum agglutinin，VCA)和多柔比星(DOX)在MCF-7(雌激素受体阳性)和MDA-MB231(雌激素受体阴性)人乳腺癌方面的治疗效果。与单独使用VCA或DOX治疗相比，联合使用VCA和DOX在抑制细胞生长方面具有显著的协同作用。

《肿瘤标靶》(第8卷(26)，第42466-42477页，2017年)公开了一种联合使用培美曲塞和从美国牛蛙卵母细胞(cSBL)中分离的唾液酸结合凝集素进行治疗的方法，与培美曲塞和顺铂药物组合(间皮瘤的标准治疗)相比，这种联合疗法的剂量依赖性细胞毒性作用更明显。

但是，难点在于并非所有这些联合疗法都会产生有益的效果。因此，目前的研究重点是开发新的抗增殖药物组合。