[发明专利]用于治疗雄激素介导的疾病的化合物、组合物和方法

说明书

本文提供了类固醇硫酸酯酶抑制剂化合物和雄激素受体抑制剂化合物，其可用于例如治疗癌症如前列腺癌和乳腺癌。描述了包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及用于治疗癌症如前列腺癌和乳腺癌的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月1日提交的美国临时专利申请第62/754,487号的优先权，出于所有目的将其整体通过引用的方式并入本文中。

发明背景

前列腺癌是与癌症相关的死亡的第二大主要原因，并且是男性中最常被诊断出的癌症，在美国每年估计有220,800例新病例的[Ferlay,et al.,Eur J Cancer,2013.49(6):1374-403；Siegel,et al.,Cancer statistics,2015.CA Cancer J Clin,2015.65(1):5-29]。前列腺癌的一线治疗通过使用雄激素剥夺疗法(ADT)旨在降低循环雄激素水平。这是使用两种方法之一实现的：外科双侧睾丸切除术，其抑制睾丸的雄激素合成，或通过使用去势诱导药物以降低雄激素水平和雄激素受体(AR)活化。虽然ADT最初在减少前列腺癌生长方面是有效的，但是在治疗2-3年后，大多数患者将发展成去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，并且即使在去势水平的雄激素存在下，肿瘤生长也将继续进行。在疾病进展的这一点上，目前治疗选择的数量有限，但这是为改善患者的预后而进行的深入研究的焦点[Harris,etal.,Nat Clin Pract Urol,2009.6(2):76-85]。

临床上，CRPC被定义为在去势水平的循环睾酮的存在下前列腺癌的进展[Cookson,et al.,J Urol,2013.190(2):429-38；Saad,et al.,Can Urol Assoc J,2010.4(6):p.380-4]。通常，AR或者是过表达的，超活化的，或者两者都导致下游靶基因的转录，尽管患者具有的雄激素水平可忽略不计，但所述下游靶基因最终促进肿瘤进展。广泛研究了导致由激素敏感性前列腺癌发展为CRPC的机制。经鉴定的机制包括AR扩增和突变、AR共激活剂和共阻抑物修饰、异常激活和/或翻译后修饰、AR剪接变体和改变的类固醇生成，各自均导致AR激活和信号传导的增加。这可能是由于雄激素的量增加，对现有雄激素的反应增强，以及在所有其它方法中通过非经典配体或没有配体激活AR所致[参见，Dehm,et al.,Cancer Res,2008.68(13):5469-77；Chang,et al.,Br J Cancer,2014.111(7):1249-54；Chang,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,2011.108(33):13728-33；Shtivelman,etal.,Oncotarget,2014.5(17):7217-59；Steketee,et al.,Int J Cancer,2002.100(3):p.309-17]。

目前CRPC的治疗是通过施用紫杉烷类(例如多西他赛和卡巴他赛)或新一代抗雄激素疗法(包括恩杂鲁胺和阿比特龙)来实现的，所述紫杉烷类通过破坏微管功能来中断快速分裂细胞的生长。抗雄激素的主要机制是通过拮抗受体直接抑制AR活化，或通过阻断雄激素合成间接抑制AR活化。不幸的是，据估计三分之一的给予阿比特龙的患者和四分之一的给予恩杂鲁胺的患者将不能响应使用这些药物的初始治疗[de Bono,et al.,N Engl JMed,2011.364(21):1995-2005；Scher,et al.,N Engl J Med,2012.367(13):p.1187-97]。此外，在开始治疗的12-24个月内，即使最初对药物有响应的那些患者也会产生耐药性。