[发明专利]治疗在GLA基因中具有突变的患者的法布里病的方法

说明书

提供了治疗诊断患有法布里病的患者的方法和在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α‑半乳糖苷酶A的方法。某些方法包括向患者施用治疗有效剂量的α‑半乳糖苷酶A的药理学伴侣，其中所述患者在编码α‑半乳糖苷酶A的核酸序列中具有突变。还描述了药理学伴侣用于治疗法布里病的用途和用于治疗法布里病的组合物。

技术领域

本发明的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于治疗法布里病的用途，特别是在具有α-半乳糖苷酶(GLA)基因突变或变体的患者中。

背景技术

许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，所述变化降低蛋白质稳定性并且可能阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或ER的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从ER移动到细胞中的适当目的地(一个通常称为蛋白质运输的过程)之前被折叠成它们正确的三维形状。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在ER中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前积累在ER中。错误折叠的蛋白质在ER中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可能导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在ER中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能促成细胞的功能障碍和疾病。

此类突变可能导致溶酶体贮积障碍(LSD)，其特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变而导致的溶酶体酶缺乏。由而发生的疾病导致那些酶的底物的病理性积累，所述底物包括脂质、碳水化合物和多糖。尽管有与每种LSD相关的许多不同的突变基因型，但是许多突变是错义突变，其可能导致产生较不稳定的酶。这些较不稳定的酶有时通过ER相关的降解途径过早降解。这导致溶酶体中的酶缺乏以及底物的病理性积累。此类突变酶有时在相关领域中被称为“折叠突变体”或“构象突变体”。

法布里病是一种由GLA基因突变导致的LSD，该基因编码酶α-半乳糖苷酶A(α-GalA)。α-Gal A是鞘糖脂代谢所需的。突变导致底物球形三酰神经酰胺(GL-3)积累在各种组织和器官中。患有法布里病的男性是半合子，因为这些疾病基因在X染色体上编码。法布里病估计会影响40,000和60,000名男性中的1名，并且在女性中发生频率较低。

已经有几种治疗法布里病的途径。用于治疗法布里病的一种批准的疗法是酶替代疗法(ERT)，其典型地涉及静脉内输注纯化形式的相应野生型蛋白质。两种α-Gal A产品目前可用于治疗法布里病：阿加糖酶α(希雷人基因治疗公司(Shire HumanGenetic Therapies))和阿加糖酶β(赛诺菲健赞公司(Sanofi GenzymeCorporation))。然而，ERT有几个缺点。ERT的主要并发症之一是所输注蛋白质的快速降解，这导致需要大量的昂贵的高剂量输注。ERT具有若干另外的警告，例如难以大规模生产、纯化和储存正确折叠的蛋白质；获得糖基化的天然蛋白质；产生抗蛋白质免疫应答；以及蛋白质无法穿过血脑屏障以减轻中枢神经系统病状(即，低生物利用度)。另外，替代酶不能以足够的量渗透心脏或肾脏，以减少肾足细胞或心肌细胞中的底物积累，这在法布里病状中表现突出。

治疗一些酶缺乏的另一种方法涉及使用小分子抑制剂来减少缺陷型酶蛋白的天然底物的产生，从而改善病状。已经针对包括糖鞘脂贮积障碍在内的一类约40种LSD具体描述了这种“底物减少”方法。提出用作疗法的小分子抑制剂特异性地抑制参与糖脂合成的酶，从而减少需要由缺陷酶分解的细胞糖脂的量。

治疗法布里病的第三种方法是用所谓的药理学伴侣(PC)进行治疗。此类PC包括α-Gal A的小分子抑制剂，其可以与α-Gal A结合以增加突变酶和相应的野生型的稳定性。然而，用于PC疗法的患者应该有顺从性突变或变体，该突变或变体有潜力被稳定并且折叠成允许运输出ER的构象。

因此，即使通过检测血浆或外周白细胞(WBC)中缺陷型α-Gal A活性来诊断法布里病，如果有可能的话，预测具体的法布里患者是否会对PC的治疗有响应是非常困难的。因此，仍然需要确定响应PC的新的GLA突变或变体，并使具有这些突变或变体的法布里患者可用新的治疗方法。

发明内容