[发明专利]神经性疾病的治疗

说明书

本发明涉及用于治疗由Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)的蛋白错误折叠介导的或由影响运动神经元存活的星形胶质细胞毒性介导的疾病的(6aS)‑6‑甲基‑5,6,6a,7‑四氢‑4H‑二苯并[de,g]喹啉‑10,11‑二醇。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月19日提交的美国临时申请第62/747,961号的权益，其全部公开内容通过引用合并于本文中。

技术领域

本发明涉及用于治疗由与Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)蛋白错误折叠或星形胶质细胞毒性影响运动神经元存活相关联的机制介导的疾病的治疗剂和方法。

背景技术

Cu/Zn超氧化物歧化酶1(SOD1)，HGNC：7782https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4780，UniProtKB-P00441(SODC_HUMAN)是一种在细胞中所见的32kDa遍在表达的酶，更具体地说细胞质、细胞核、线粒体和过氧化物酶体，它们将有毒的超氧阴离子分解为氧气和过氧化物。

例如，由于环境因素、基因突变/突变蛋白和衰老所致，突变的SOD1酶和功能异常的蛋白质内稳态网络(PN)会导致SOD1酶的错误折叠。SOD1酶的持久错误折叠会抑制SOD1分解超氧化物的能力，从而增加细胞中超氧化物的积累，从而导致氧化应激。末端错误折叠和聚集的SOD1，不能被泛素蛋白酶体系统和/或自噬清除，最终螯合对细胞过程至关重要的蛋白质，维持PN的后代伴侣蛋白，扰乱细胞内运输，并破坏细胞膜完整性。

因此，异常的错误折叠，末端错误折叠和聚集的SOD1会增强氧化应激，从而损害脂质膜，蛋白质和核酸，并驱动细胞变性，最终导致细胞死亡。

由线粒体功能异常导致的线粒体疾病会增加活性氧(ROS)的形成，从而导致氧化应激。ROS的过量产生加剧了SOD1折叠错误，从而削弱了SOD1消除过量超氧化物的能力。这最终导致线粒体功能异常、线粒体变性和线粒体死亡。

线粒体疾病包括：Leigh综合征，Alpers-Huttenlocher综合征，童年期脊髓性肝病谱，共济失调神经病谱，肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调，Sengers综合征，MEGDEL综合征(也被称为3-甲基谷氨酸酸尿症伴有耳聋，脑病和Leigh样综合征)，皮尔逊综合征，先天性乳酸酸中毒(CLA)，Leber遗传性视神经病变(LHON)，Kearns-Sayre综合征(KSS)，线粒体肌病，脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征，肌阵挛性癫痫伴有不协调红纤维(MERRF)，神经源性肌肉无力，共济失调和色素性视网膜炎(NARP)，慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)，线粒体神经胃肠道脑病(MNGIE)综合征，短暂性脑缺血发作，局部缺血，脑出血，老年性白内障，视网膜缺血，视网膜血管炎，Brown-Vialetto-Van Laere综合征，伊尔斯氏病，脑膜炎和脑炎，创伤后应激障碍，夏-马-图三氏病，黄斑变性，X连锁球脑脊髓萎缩，早老性痴呆，抑郁症，颞叶癫痫，脆性X综合征，马查多-约瑟夫病，遗传性Leber视神经萎缩，脑血管意外，蛛网膜下腔出血和精神分裂症。SOD1途径的药理干预为涉及SOD1蛋白错误折叠、SOD1蛋白错误折叠的积累和SOD1蛋白聚集的疾病的治疗性干预提供了有希望的途径。减少SOD1错折叠的疗法代表了一种新颖的治疗策略，可以减慢，停止或逆转涉及SOD1途径的疾病的潜在疾病过程。