[发明专利]咪唑喹啉化合物及其应用

说明书

本申请提供了咪唑喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们是toll样受体7和8(TLR7/8)的激动剂。本申请还提供了包含本申请提供的咪唑喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。本申请还提供了使用本申请提供的咪唑喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其是通过向受试者施用治疗有效量的咪唑喹啉衍生物或其药学上可接受的盐来治疗有需要的受试者的各种疾病，例如病毒、癌症和过敏性疾病。

相关申请

本申请要求2018年9月7日提交的美国临时专利申请号62/728556的权益，其全部内容通过引用并入本申请。

背景技术

Toll样受体(TLRs)在病原体识别和先天免疫激活中具有根本性作用。TLR7和TLR8分别是Toll样受体7和8，它们在人类X染色体上彼此紧邻。TLR7和TLR8均可识别诸如HIV和HCV的病毒的单链RNA。已显示TLR7在自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮(SLE)的发病机理以及抗病毒免疫调节中起重要作用。最近，TLR8的遗传变异与肺结核的易感性有关。TLR7在人类和小鼠中均起作用，而TLR8仅在人类中起作用，但似乎抵消了TLR7的活性。TLR7/8激动剂作为免疫应答增强剂的好处之一是可以同时刺激多种细胞类型。TLR7和TLR8主要在免疫细胞上表达，例如抗原呈递细胞，包括浆细胞样树突细胞(pDC)和髓样树突细胞(mDC)，以及自然杀伤细胞和巨噬细胞。pDC和mDC上的TLR7/8激活会导致I型干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素12(IL-12)的诱导和释放，这是启动先天性和适应性免疫杀死癌细胞的重要步骤。因此，需要开发作为抗病毒和抗肿瘤化合物的TLR7和TLR8的小分子激动剂。

发明内容

本申请提供的化合物是咪唑喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。所述化合物是toll样受体7和8(TLR7/8)的激动剂。可通过向受试者施用治疗有效量的本申请提供的咪唑喹啉衍生物来使用所述化合物治疗有需要的受试者的病毒感染(例如丙型肝炎(HCV))、癌症(例如HER2阳性癌症)、变应性疾病或其组合。

一方面，本申请提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

每个R¹独立为F、Cl、Br或I；

R²为—O-(C_3–5环烷基)、—O-(C_1–3烷基)、—O-(C_1–3卤代烷基)、—S-(C_1–3烷基)、—S(O)(C_1–3烷基)或—S(O₂)(C_1–3烷基)；以及

n为0、1、2、3或4。

一些实施方式包括含有本申请所述化合物的药物剂型。本申请所述的化合物或组合物可用于活化TLR7/8。除了用作独立的免疫治疗剂，例如抗病毒和抗癌剂外，本申请所述的化合物或组合物还可以用作癌症疫苗或过继性T细胞转移方案中的佐剂。

一些实施方式包括与TLR7/8激动剂有关的疾病或病症的治疗方法，该方法包括将有效量的本申请所述的化合物施用于有需要的哺乳动物。

一些实施方式包括本申请所述的化合物在用于治疗与TLR7/8激动剂相关的疾病或病症的药物的制备中的用途。

附图说明

图1显示了实施例15中描述的TLR7/8激动剂的平均浓度与时间的大鼠的PK曲线。

详细描述