[发明专利]用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物

说明书

本公开提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N‑(5‑(4‑(4‑((二甲基氨基)甲基)‑3‑苯基‑1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基‑2‑吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月18日提交的韩国申请10-2018-0124171的优先权，该申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及一种用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物。更具体地，本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼(Lazertinib))或其盐；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

背景技术

WO 2016/060443公开了一种氨基嘧啶衍生物，例如N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐。拉泽替尼或其药学上可接受的盐具有选择性抑制蛋白激酶、特别是突变表皮生长因子受体的蛋白激酶的活性，并且可提供例如用于非小细胞肺癌的有效且安全的治疗方法。拉泽替尼或其药学上可接受的盐已知为不可逆的EGFR TKI，其对野生型EGFR的作用较小，对T790M单活性突变(EGFRm)和双突变具有强抑制活性，并且具有优异的选择性，并且预期在患有进行性非小细胞肺癌和进行性非小细胞肺癌并伴有脑转移的原发性癌症的患者的治疗中表现出治疗有效作用。

当将拉泽替尼或其盐配制为用于口服的组合物时，可考虑将拉泽替尼或其盐配制成具有其中活性成分在胃中立即释放并且然后转移至小肠以被吸收的机制的速释药物组合物的形式。在此类速释药物组合物的配制中，需要使例如根据食品或同时施用的药物(例如抗酸剂等)的胃中pH变化的作用最小化。例如，由于空腹时pH是不恒定的，在pH 1至pH3.5范围内，并且餐后胃中的平均pH为pH 4(pH 3至5)，因此取决于活性成分的物理化学特性，溶出速率可能发生偏差，这可能导致吸收速率和生物利用率的变化。

发明内容

本发明人发现，当使用特定稀释剂的组合配制N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其盐时，可以制备能够使根据胃中pH环境变化的作用最小化的速释药物组合物。此外，本发明人发现，药物组合物可被配制成确保优异的稳定性并表现出显著增加的生物利用率。

因此，本公开的目的是提供用于口服的拉泽替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物包含特定稀释剂的组合。

根据本公开的一个方面，提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

在本公开的药物组合物中，微晶纤维素与甘露糖醇的重量比可在1:0.9至1:3并且优选地1:0.9至1:1.5的范围内。

本公开的药物组合物还可包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，并且交联羧甲基纤维素钠可以相对于组合物的总重量以0.5重量％至10重量％、优选地2重量％至5重量％的范围存在。此外，本公开的药物组合物还可包含硬脂酸镁作为润滑剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；以及硬脂酸镁作为润滑剂。