[发明专利]用于治疗口腔粘膜炎的方法和组合物

说明书

公开了用于治疗患者的口腔粘膜炎的方法和包含双磷脂素的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月17日提交的美国临时专利申请序列号62/746,943的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及双磷脂素(Bisphosphocin)用于预防和治疗患者的口腔粘膜炎的用途。

背景技术

口腔粘膜炎是一种以口腔中的炎症和溃疡为特征的病症。口腔粘膜炎是接受癌症化学疗法或放射治疗的患者中的一种常见并发症。口腔粘膜炎可以导致多种问题，包括疼痛、由于无法进食而引起的营养问题，以及由于粘膜的开放性溃疡引起的感染风险增加。口腔粘膜炎还可以对癌症患者的生活质量产生显著影响，并且可以限制某些治疗选项的有效性(即，需要减少后续化疗剂量)。口腔粘膜炎也是骨髓移植的重要副作用。

临床上，粘膜炎的发展经历三个阶段，包括：(1)早期疼痛性粘膜红斑，其可以通过局部麻醉药或非麻醉性镇痛药缓解；(2)疼痛性溃疡并形成假膜，并且疼痛的强度常常需要肠胃外麻醉性镇痛；(3)自发愈合，其发生在停止抗肿瘤治疗后约2至4周。

口腔粘膜炎通常难以治疗，并且现行的方法不能适当地控制。当前的估计表明，仅在美国，每年就有超过500,000名患者罹患口腔粘膜炎。考虑到患者通常接受多个周期的化学疗法和/或放射疗法，估计在美国每年发生超过1,000,000例口腔粘膜炎。口腔粘膜炎的发生率取决于肿瘤类型、患者年龄和口腔健康状况。在这些不同的肿瘤类型中使用的疗法是重要的因素，其中激进的化学疗法方案与更高的口腔粘膜炎发病率相关。年轻的患者也有更高的口腔粘膜炎发病率，这可能是由于他们的上皮细胞更新更快，因此对细胞毒性药物的敏感性更高。

当前用于治疗和预防口腔粘膜炎的方法不是最理想的。最常见的方法包括口腔卫生方案、抗炎剂和冷冻保护剂。也使用生物反应调节剂和物理疗法(如冷冻疗法和激光治疗)取得了不同的结果。这些方法中的每一种都取得了有限的成功。例如，在初步研究中报道了使用别嘌呤醇漱口剂、口服硫糖铝浆和己酮可可碱引起口腔粘膜炎的减少。然而，随后的随机和对照研究未能证明使用这些药物有任何治疗益处。此外，氯己定(一种抗菌的漱口剂)已被广泛用于治疗和预防口腔粘膜炎。然而，值得注意的是，氯己定的功效在唾液中显著降低，并且该化合物对革兰氏阴性菌相对无效，所述革兰氏阴性菌倾向于定殖在接受放射疗法的患者的口腔中。此外，至少一项研究已证明氯己定的使用可能是有害的，并导致更高的粘膜炎发生率。进一步，一些研究已证明，在接受骨髓抑制性化学疗法或放射疗法的患者中使用万古霉素糊剂和含有多粘菌素B、妥布霉素和两性霉素B的抗生素锭剂可以减少口腔粘膜炎，以及降低由于α溶血性链球菌引起的败血症的发生率。

当前用于粘膜炎的疗法主要是姑息疗法，并且集中在疼痛控制和营养维持上。然而，最近的数据表明，即使是阿片类也常常不足以控制粘膜炎疼痛。当前，唯一被批准用于口腔粘膜炎的治疗为帕利夫明其应用仅限于在造血干细胞移植之前接受调理疗法的患者中的粘膜炎。

粘膜炎作为生物过程的复杂性不断得到明确。已经提出，该病症代表口腔粘膜细胞和组织、活性氧物种、促炎性细胞因子、细胞凋亡的介质及局部因子(如唾液和口腔微生物群)的连续相互作用。虽然上皮的变性和破坏最终导致粘膜溃疡，但似乎与放射引起的粘膜毒性有关的早期变化发生在内皮和粘膜下结缔组织内。放射1周内对粘膜的电子显微镜评价显示内皮和结缔组织均受损，但上皮没有受损。这种损伤很可能是由自由基的形成所介导的。似乎在放射疗法和化学疗法中，粘膜炎发展的总体机制是相似的。没有数据支持粘膜炎的直接细菌性病原学。数据表明，溃疡性病变的细菌载量跟随着病变的发展，提示继发定殖。