[发明专利]联合疗法

权利要求书

1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：

a)式(I)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

X、Y和Z各自独立地为N或CR^X，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中R^X为氢或C_1-6烷基；

R¹和R²各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；其中每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R^1b和R^1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基；或者R³和R⁴连接在一起形成键、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚杂烯基；

R^5a为(a)氢或卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^5b为(a)卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(C_6-14芳基)或–(CR^5fR^5g)_n–杂芳基；

R^5d和R^5e各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^5f和R^5g各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c；或–S(O)₂NR^1bR^1c；或者(d)当一个存在的R^5f和一个存在的R^5g连接至同一碳原子时，所述R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成C_3–10环烷基或杂环基；

R⁶为氢、C_1-6烷基、–S–C_1-6烷基、–S(O)–C_1-6烷基或–SO₂–C_1-6烷基；

m为0或1；且

n为0、1、2、3或4；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^X、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每一个进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；以及(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；或者(iii)R^b和R^c与它们所连接的N原子一起形成杂环基，该杂环基进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

其中每个Q^a独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中每个R^e、R^f、R^g和R^h独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R^f和R^g与它们所连接的N原子一起形成杂环基；

其中彼此相邻的两个取代基Q任选地形成C_3-10环烯基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；以及

b)式(II)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：

R⁷为苯基、杂环或杂芳基，其中R⁷中的苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₄-烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄-烷氧基、羟基、羧基、C₁-C₄-烷氧羰基、C₁-C₄-亚烷基羟基、–C(O)NH₂、–C(O)NR¹¹R¹²、–S(O)₂NR¹¹R¹²、环烷基、–NR¹¹R¹²和–SR¹³；

R⁸和R⁹各自独立地为卤素、羟基或–OR¹⁵；

R¹⁰为C₁-C₄-亚烷基羟基；

R¹¹和R¹²各自独立地为氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧羰基、C₁-C₄-烷基羰基或芳基；或者R¹¹和R¹²与它们所键合的氮原子一起可以形成可以任选地含有额外的杂原子的五元或六元环；

R¹³为氢、C₁-C₄-烷基、芳基或–SR¹⁴；

R¹⁴为C₁-C₄-烷基或芳基；

R¹⁵为取代或未取代的C₁-C₁₀-烷基、C₁-C₄-烷酰基；取代或未取代的芳酰基；且

R¹⁶为氢或C₁-C₄-烷基。