[发明专利]呋喹替尼的药物制剂及其应用

说明书

公开了包含填料的呋喹替尼的药物组合物及其制备方法。填料选自淀粉、微晶纤维素或其组合。组合物是片剂或胶囊的形式并且可用于结直肠癌、非小细胞肺癌以及胃癌等癌症的治疗。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是涉及一种呋喹替尼制剂及其应用。

背景技术

呋喹替尼(Fruquintinib)，化学名称为6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化学结构见式A，是一种新型的高效VEGFR选择性抑制剂，主要用于结直肠癌、非小细胞肺癌以及胃癌等癌症的治疗。

苏慰国等人在中国专利CN101575333B中公开了呋喹替尼的合成以及其在治疗肿瘤、老年黄斑病变或慢性炎症中的应用。吴振平等人在中国专利申请201410456350.9中公开了呋喹替尼的晶型及其溶剂化物。

临床研究表明，对于癌症患者而言，呋喹替尼具有良好的耐受性及显著的抗肿瘤活性，其临床剂量为每日一次4mg口服或为每日一次5mg口服，持续3周继之以1周的间隔期。

呋喹替尼原料药的外观呈长纤维状，且具有粘附性，因此在通过常规方法制备药物组合物时，很容易在过筛时堵塞筛孔，造成制剂加工的困难并且影响药物含量的均匀度。

鉴于呋喹替尼的优良活性，迫切需要一种生物利用度良好并且便于制备的呋喹替尼口服给药组合物。

现已发现，通过适当地选择药物赋形剂和/或控制组合物中呋喹替尼的粒度，可以获得加工性能优异的包含呋喹替尼的药物组合物，并且由该药物组合物制成的口服制剂，呋喹替尼溶出速率快，具有良好的生物利用度。

发明内容

本发明提供一种含有呋喹替尼的药物组合物，特别是口服药物组合物，所述组合物包含活性成分呋喹替尼以及填充剂和任选的润滑剂。

在本发明的一个实施方案中，所述填充剂选自淀粉和微晶纤维素中的一种或两种。在本发明的一种具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉。在本发明的一种具体的实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素。在本发明的一些具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，其中微晶纤维素和淀粉的重量比为(0.9-1.1):1。在本发明的另一些具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，其中微晶纤维素和淀粉的重量比约为1:1。

在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂为滑石粉。在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂与所述填充剂的重量比约为1:50至1:1000，例如约1：100至1：500。

在本发明的一种具体的实施方案中，不使用润滑剂。

在本发明的一些具体实施方案中，为确保制备的药物组合物溶出符合普通固体速释制剂溶出要求，需将呋喹替尼原料药进行微粉化粉碎处理，并控制其粒径范围D90小于约35μm，例如控制粒径范围D90在大约5～30μm的范围内。

在本发明的一些具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径范围控制在D90小于约15μm，例如控制粒径范围D90在大约5～15μm的范围内。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90约为7.9μm。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90约为10.4μm。

在另一些具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90约为18.5μm。

在另一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径为D90约为35μm。