[发明专利]单独的或与免疫标志物组合的肿瘤突变负荷作为生物标志物用于预测对靶向疗法的应答

说明书

本发明涉及生物标志物用于预测对癌症(例如黑色素瘤)治疗的应答、用于选择对癌症患者的治疗(例如使用靶向疗法，例如使用BRAF和/或MEK抑制剂)、用于将癌症患者分成不同的治疗组、用于治疗癌症患者、以及用于预测癌症的临床结果的用途。

技术领域

本发明涉及生物标志物用于预测对癌症(例如黑色素瘤)治疗的应答、用于选择对癌症患者的治疗(例如使用靶向疗法，例如使用BRAF和/或MEK抑制剂)、用于将癌症患者分成不同的治疗组、用于治疗癌症患者、以及用于预测癌症的临床结果的用途。

背景技术

癌症是世界范围内死亡的主要原因，每年导致超过8百万人死亡。黑色素瘤是由色素产生细胞的不受控制的增殖导致的恶性肿瘤。黑色素瘤是最常见的癌症之一，其流行率正在上升，并且大部分皮肤癌死亡由黑色素瘤造成。

除了传统的癌症疗法如化疗和放射之外，已经开发了新的策略来治疗癌症。其中包括靶向疗法和免疫肿瘤学疗法。靶向疗法包括小分子抑制剂和肿瘤靶向抗体，其通过抑制对肿瘤特异性的生长驱动子(drivers of growth)而起作用。免疫肿瘤学疗法基于激活患者的免疫系统以产生抗肿瘤免疫性的理念。检查点抑制是作用于抑制性信号传导途径(其功能是遏制T细胞)的免疫肿瘤学疗法。当这种遏制通过检查点抑制而除去时，这可以释放抗肿瘤T细胞活性。

寻找用于患有黑色素瘤(I-IV期)的癌症患者的正确疗法是关键的，因为癌症可以生长并且极其快速地转移并且由于未检测到的播散肿瘤细胞的存在，单独的手术切除可能不足以治愈。靶向疗法和免疫肿瘤学疗法两者在晚期黑色素瘤(IV期)中都得到了很好的证实，并且最近在早期III期黑色素瘤(辅助情境)中也得到了批准。重要的是鉴定对免疫肿瘤学疗法和靶向疗法的应答者，因为这两种治疗策略在早期和晚期黑色素瘤中都是有价值的治疗选择。

肿瘤突变负荷(TMB)是基因组生物标志物，其衡量肿瘤基因组的编码区中的体细胞突变的数目。最近发现TMB的水平与对免疫肿瘤学疗法的应答相关联，并且可以用于预测对免疫肿瘤学疗法的应答。TMB水平与对免疫肿瘤学疗法的应答之间的关联的基础是高TMB水平增加免疫原性非同义突变存在的可能性，所述免疫原性非同义突变可以作为免疫细胞的新抗原交叉呈递，这最终导致免疫系统的激活。在用检查点抑制剂释放经遏制的T细胞活性后，对具有高肿瘤突变负荷的肿瘤的可持续性免疫应答存在增加的可能性并且TMB作为用于IO疗法应答的预测性标志物存在良好的理论基础。用于测量TMB水平的方法已经在WO2018/068028中披露并且通过引用以其全文特此并入。对于靶向疗法(例如在黑色素瘤中的BRAF和/或MEK抑制剂)，不存在确定的预测性标志物，并且在辅助情境中在用BRAF和/或MEK抑制剂治疗的患者中未曾分析过TMB。

发明内容

根据本发明，现在已经发现癌症患者比如例如具有低TMB水平的黑色素瘤患者从靶向疗法中得到更大的益处。这与关于TMB和免疫肿瘤学疗法所了解的那些相反，其中典型地高TMB水平可以用于预测来自免疫肿瘤学疗法的益处。

本发明提供TMB作为生物标志物用于预测对癌症治疗的应答例如对黑色素瘤治疗的应答，用于选择对癌症患者例如黑色素瘤患者的治疗，用于将癌症患者例如黑色素瘤患者分成不同的治疗组，用于治疗癌症患者例如黑色素瘤患者，以及用于预测临床结果例如黑色素瘤临床结果。

在一个方面中，本发明提供鉴定可受益于靶向疗法的黑色素瘤患者的方法，所述靶向疗法包括靶向BRAF和/或MEK的药剂；所述方法包括对来自患者的样品中的肿瘤突变负荷(TMB)进行评分，其中低TMB分数将患者鉴定为可受益于包括靶向BRAF和/或MEK的药剂的靶向疗法的患者。

在另一个方面中，本发明提供选择用于黑色素瘤患者的疗法的方法；所述方法包括对来自患者的样品中的TMB进行评分，其中低TMB分数将患者鉴定为可受益于包括靶向BRAF和/或MEK的药剂的靶向疗法的患者。