[发明专利]用于低挥发性采样的方法和设备

说明书

分子旋转共振(MRR)光谱法是一种与现有技术相比可以以更精细的时间分辨率提供准确的反应工艺数据的结构特异性高分辨率光谱技术。MRR光谱法是可以进行在线手性组合物测量的唯一分析技术。这使得MRR光谱法对于在线反应监测尤其有用，所述在线反应监测在今天通过手动提取样品并离线测量样品来完成并且每次测量花费3‑4个小时。相反地，当利用直接连接到反应管线的低挥发性采样接口进给时，MRR光谱仪可以在约10分钟内解析异构体。所述采样接口测量反应溶液的精确样品、将溶剂汽化以浓缩分析物、使分析物挥发并且将挥发的分析物注入所述MRR光谱仪的测量室中以进行MRR测量。样品浓缩和挥发快速发生并且无需任何额外的样品制备。这使得反应监测更加可行，从而有助于制造更安全、更便宜且更有效的药物。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年8月8日提交的题为“用于低挥发性采样的方法和设备(Methods and Apparatus for Low-Volatility Sampling)”的美国申请第62/715,846号的优先权权益，所述美国申请以全文引用的方式并入本文中。

政府支持

本发明是根据美国陆军(U.S.Army)授予的拨款号W31P4Q-15-C-0019在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

分子旋转共振(MRR)光谱法基于分子在光谱的微波到毫米波区域(微波区域为1-40GHz并且毫米区域为30-3000GHz)中的指纹图谱来鉴定分子。每种化合物的独特光谱由辐射在低压(例如，小于100毫托)气相环境中与每个分子的翻滚(end-over-end)旋转的相互作用产生。光谱的模式与分子的三维结构非常精确地相关，因此，对分子的结构的任何修改都会改变此模式并且允许基于分子的结构对分子进行区分。技术的极高分辨率意味着可以在混合物中直接解析不同化合物的模式(光谱)而无需分离。另外，模式的结构仅取决于分子的三维结构(质量分布和电子电荷分布)，所述分子三维结构可以通过可商购获得的量子化学软件准确且有效地计算。因此，可以直接在复杂混合物中鉴定化合物而无需纯的参考标准品，所述纯的参考标准品可以非常昂贵并且难以生产。

一些MRR光谱仪是用于测量宽带光谱的研究性高灵活性仪器——即，所述MRR光谱仪可以表征样品中的所有分析物，包含未知的或未预料到的分析物。尽管这在期望对样品进行最全面的可能分析的分析实验室环境中是高度期望的，但在工艺线中，所关注分析物是已知的并且期望更简单的分析。另外，这些研究性仪器使用高带宽数字组件，因此，所述研究性仪器是昂贵的。

其它MRR光谱仪被设计成测量目标光谱——仅关注每个样品中的特定分析物的已知共振。这大大降低了波形生成和检测的成本，同时保留了技术的分子特异性。由于特定频率范围内激发功率的聚焦，在相同的时间量内，目标分析也比宽带分析更灵敏(10到100倍)。

发明内容

发明人已经认识到，MRR光谱法特别适合于对反应混合物中的异构体——包含对映异构体、非对映异构体和区域异构体进行快速鉴定和定量。傅里叶变换红外(FTIR)光谱法、拉曼(Raman)光谱法和紫外可见(UV-Vis)光谱法具有比MRR光谱法更粗糙的光谱分辨率：使用这些技术通常无法解析低水平杂质的光谱。气相色谱法和液相色谱法可以比光学光谱法更准确地鉴定多组分混合物，但是较慢并且是劳动力密集的。另外，在气相色谱法和液相色谱法下，结构类似的化学品和异构体经受共洗脱，这限制了结构特异性。核磁共振(NMR)系统需要手性位移试剂来解析对映异构体。而且，质谱分析法无法在没有大量努力的情况下解析异构体。