[发明专利]用于治疗角皮病的EGFR抑制剂

说明书

Olmsted综合征(OS)是一种罕见的遗传性皮肤病，其经典特征是合并双侧残毁性横行掌跖角化病(PPK)和口周角化斑块。本发明人用EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼)治疗在3名患有Olmsted综合征和与不同的TRPV3突变关联的红斑性肢痛病的患者中获得了显著的结果。在不到3个月的时间内，该药物诱导过度角化和疼痛的完全消失。随着生长的改善，厌食症和失眠症消失了。因此，本发明涉及EGFR抑制剂在角皮病中的使用。

发明领域

本发明涉及EGFR抑制剂或EGFR活化和信号传导通路的抑制剂用于角皮病的用途。

发明背景

“角皮病”是指皮肤明显增厚的术语。角皮病可能是遗传的(遗传性的)。特别地，Olmsted综合征(OS)是一种罕见的遗传性皮肤病，其经典特征是合并双侧残毁性横行掌跖角化病(bilateral mutilating transgredient palmoplantar keratoderma)(PPK)和口周角化斑块，但显示出相当大的临床异质性。该病通常在出生时或儿童早期开始。男性和女性中都观察到OS，尽管男性病例更为常见。最提示性的症状将PPK与假阿洪病(pseudoainhum)和口周角化斑块相关联。经常相关的特征包含头发和指甲异常、粘膜白斑病、角膜缺损和反复感染。过度角化部位的疼痛和瘙痒是可变的，但可能是严重的。尽管也描述了具有不同遗传方式的家族性病例，但大多数报告的OS病例都是散发的。局部或全身性过度角皮病的当前治疗(主要是润肤剂、角质层分离剂、类维生素A或皮质类固醇)都是有症状的，且仅提供暂时的部分缓解。疼痛和瘙痒的具体管理对于降低疾病的发病率很重要。该疾病使人衰弱且进行性角皮病和手指的自身断离可阻止患者抓握和行走，并将其限制在轮椅上。因此，新的治疗选择至关重要，并且有望从对疾病机理的更好理解中获得。

自2012年以来，TRPV3(瞬时感受器电位香草酸受体-3)基因的获能突变被报道是OS的原因(Wilson,Neil J.等Expanding the phenotypic spectrum of Olmstedsyndrome.The Journal of investigative dermatology 135.11(2015):2879.)。TRPV3突变与临床症状之间的关系尚未确立，但在Cheng等人的工作中(Cheng,Xiping,等TRPchannel regulates EGFR signaling in hair morphogenesis and skin barrierformation.Cell 141.2(2010):331-343.)，证明通过EGFR反式激活在小鼠和人类角质形成细胞中介导了作为Ca²⁺渗透性非选择性阳离子通道运行的TRPV3信号传导，并通过正反馈放大。EGFR的TRPV3反式激活过程涉及膜蛋白酶ADAM17(也称为TACE)的激活，该酶裂解EGFR配体TGF-α的膜前体，从而导致EGFR激活。这一发现的提示是，表现出与waved-1和waved-2突变体相似的卷曲的胡须和烫发表型的非条件性或角质形成细胞靶向的TRPV3基因敲除小鼠的表型，该waved-1和waved-2突变体先前被证明是由TGF-α和EGFR的亚等位基团突变引起的(Schneider,Marlon R.等Beyond wavy hairs:the epidermal growth factorreceptor and its ligands in skin biology and pathology.The American journalof pathology 173.1(2008):14-24.)。EGFR在皮肤生物学中的作用很复杂，但在EGFR和TGF-α转基因小鼠中观察到的表型表明，它在角质形成细胞的增殖和分化中，且更普遍地在皮肤稳态中起着重要作用(Schneider,Marlon R.等Beyond wavy hairs:the epidermalgrowth factor receptor and its ligands in skin biology and pathology.TheAmerican journal of pathology 173.1(2008):14-24.)。

发明内容