[发明专利]在儿童期和青年期发展成胰岛素抗性的风险的标志物

说明书

本发明通常涉及一种用于预测个体的生物流体中的高血液葡萄糖水平的方法。还提供了改善青少年个体的葡萄糖水平管理的方法。本发明整体涉及一种用于预测个体的生物流体中的高HOMA‑IR的方法。还提供了改善儿童或青少年个体或青年的葡萄糖和胰岛素代谢的方法。

背景技术

全球有18亿青少年(全球人口的25％)，并且2013年有约4200万5岁以下超重或肥胖的儿童，因此儿童期和青春期的前驱糖尿病和2型糖尿病(T2D)管理已变得非常重要。由于前驱糖尿病和T2D在很大程度上是可预防的并且与生活方式、膳食摄入和运动密切相关，因此营养起到关键作用。

此外，儿童的(前驱)糖尿病与成人的不同之处在于许多生理方面和代谢方面，包括胰岛素、性成熟和生长、神经系统易受低血糖的影响以及提供自我护理的能力。然而，与成人研究相比，在儿童中存在较少数据，儿童的胰岛素抗性(IR)发生显著变化，尤其受到青春期时间表以及身体成分和体力活动两者变化的影响。在青年人中，青春期IR的重要性广为争议，同时对联系肥胖症和IR的潜在机制的理解是不完全的。鉴于IR与对胰岛素敏感组织中胰岛素介导的葡萄糖摄取的抗性相关，儿童期和青春期IR很可能是由多种代谢需求和生理需求引起，包括生长激素分泌增加的影响(直接和/或经由IGF-1的作用)(Pinkney、Streeter等人，2014年)。

在代谢健康、儿童期和青少年期的背景下，肥胖对正常生长和青春期模式造成显著干扰(Sandhu等人，2006年；Marcovecchio和Chiarelli，2013年)。最近来自Earlybird研究的分析证明青春期的年龄和性别对IR有重要影响(Jeffery S等人，PediatricDiabetes，2017年)，其在许多方面与成人表型不同(Jeffery等人，2012年)。研究举例说明了在青春期之前几年的儿童期中期，IR是如何开始升高的，青春期之前的IR变化中有超过60％仍然未被解释。此外，用于检测糖尿病、用于鉴定发展成糖尿病的高风险的个体以及用于成人代谢疾病风险诸如HbA1c的常规标志物对于儿科应用丧失敏感性和特异性，表明其它因素影响这些标志物在青少年中的差异(Hosking等人，2014年)。

目前正在研究的一个潜在重要因素是儿童期超重的作用。这还可通过对青春期开始时间表和激素水平的效应来影响青春期发育(Marcovecchio和Chiarelli，2013年)。肥胖与青春期的相互作用是复杂的和性别特异性的。此外，对于女孩，较高水平的IR限制了长期体内脂肪的进一步增加，这种观察可能与将IR作为是对体重增加的适应性响应的胰岛素脱敏机制的概念一致(Hosking等人，2011年)。最近，体重增长和葡萄糖代谢降低被证明能够由低效的皮下脂肪细胞脂解预测(Arner、Andersson等人，2018年)。脂肪酸的脂肪细胞动员(脂解)是能量消耗的工具。脂解显示出自发(基础)活性和激素刺激活性。因此，低效脂解(高基础/低刺激)与未来体重增加和葡萄糖代谢降低相关并且可构成治疗靶标。

儿童静息能量消耗和体重增加的作用存在争议，尤其关注于研究青春期对长期身体成分的影响。当能量摄入大于能量消耗时发生肥胖，过量的能量主要作为脂肪贮存在脂肪组织中。可通过降低能量摄入或生物利用率、增加能量消耗和/或减少作为脂肪贮存，来实现体重减轻以及预防体重增加。然而，超重受试者或处于超重风险的受试者常常需要营养辅助来更好地管理他们的体重，例如通过增加饱腹感和/或减少体重增加来管理。

肥胖与IR的发展密切相关，并且在成人和儿童的肥胖、IR、异常葡萄糖调节和2型糖尿病的发展之间存在强关联。然而，并非所有肥胖个体都发展成糖尿病，并且对将肥胖和IR关联的基础机制的理解仍然不完全。虽然人们广泛接受糖尿病是由胰岛素分泌失败和/或IR的组合引起的，但对人体内的胰岛素分泌和IR的精确测量存在问题。针对此类测量的最灵敏方法(例如，高血糖钳夹、正葡萄糖高胰岛素钳夹或多点口服葡萄糖耐受性测试)不太适合具有重复测量的长期前瞻研究，并且它们一般被认为对于在儿童中反复使用太过侵入性。因此，需要更简单的替代方案。新型代谢生物标志物的鉴定的潜力是不仅比简单的肥胖测量或更复杂的胰岛素分泌和作用测量更准确地识别有糖尿病风险的个体，而且还能进一步阐明肥胖与IR关联的机制。