[发明专利]抗KLRG1抗体

说明书

本发明涉及与杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)特异性结合的抗体或其抗原结合片段。此类抗体或其抗原结合片段可用于包括治疗癌症的各种治疗或诊断目的以及用于增加疫苗的有效性。

技术领域

本技术领域涉及抑制淋巴细胞共抑制受体杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1(KLRG1)。

背景技术

响应于激活信号诸如在主要组织相容性复合体(MHC)与T细胞受体(TCR)结合的情况下的抗原肽，淋巴细胞共抑制受体调节适应性免疫系统(例如T细胞和NK细胞)的作用。共抑制受体包括PD-1、LAG-3、TIM-3和CTLA4。共抑制受体的作用通常是通过使配体与共抑制受体的细胞外结构域结合，然后通过位于共抑制受体的细胞内结构域的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)募集细胞内磷酸酶来进行的。共抑制受体的作用通常是抑制TCR接合的免疫反应。近年来，已显示阻断共抑制受体活性的剂可用作癌症和传染病的有效治疗。

杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)是通过调节T细胞和NK细胞的活性而起共抑制受体作用的II型跨膜蛋白。它的细胞外部分含有已知配体为钙粘蛋白的C型凝集素结构域，并且它的细胞内部分含有负责共抑制T细胞受体(TCR)介导的信号传导的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)结构域。KLRG1配体可为E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、R-钙粘蛋白或其组合。

受体杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)在T细胞和NK细胞上表达，与上皮细胞和间充质细胞上的配体结合。KLRG1的配体已被描述为E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和R-钙粘蛋白。

在人体内，KLRG1表达限于免疫系统的细胞，并且特别是CD8阳性T细胞、NK细胞和较小程度的CD4阳性T细胞。KLRG1表达与晚期分化表型有关。当抗原特异性T细胞分化时，它们获得增加的细胞毒性分子表达，并因此具有增加的细胞毒性潜力。KLRG1的生物学功能是抑制这些T细胞的细胞毒性和增殖。在癌症和传染病中，已显示其对于恢复T细胞活性是有益的。

通常，需要提供用于癌症或传染病的安全且有效的治疗方法。这些病症中涉及的细胞毒性(或CD8+)T细胞和NK细胞激活的调节可通过操纵KLRG1途径来完成。

发明内容

本公开提供了结合KLRG1的细胞外结构域(ECD)并抑制其与配体E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和R-钙粘蛋白相互作用的新的抗体或其抗原结合片段的表征。此处描述的抗体已通过小鼠杂交瘤技术获得，并且可通过将其互补决定区(CDR)移植到人框架中来进行人源化。本公开还提供了调节(例如激活)CD8+细胞毒性T细胞和NK细胞并通过调节(例如中和)KLRG1与其配体之间的相互作用来实现此目的的抗体或结合片段。此处描述的抗体可作为单一疗法或与其他免疫治疗剂(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA4抗体)组合或与化学治疗剂或癌症疫苗组合来用作治疗癌症的有效治疗剂。此处描述的抗体可用作传染病的有效治疗或增强针对传染病的疫苗的有效性。

抗体的非限制性说明性实施方案被称为ABC_HG1N01、ABC_HG1N02、ABC_HG1N07、ABC_G1N01、ABC_G1N02、ABC_G1N03、ABC_G1N04、ABC_G1N05、ABC_G1N06、ABC_G1N07或ABC_G1N08。其他实施方案包含ABC_HG1N01、ABC_HG1N02、ABC_HG1N07、ABC_G1N01、ABC_G1N02、ABC_G1N03、ABC_G1N04、ABC_G1N05、ABC_G1N06、ABC_G1N07或ABC_G1N08的Fv片段的V_H和/或V_L结构域。其他实施方案包含这些VH和V_L结构域中任一者的一个或多个CDR。其他实施方案包含ABC_HG1N01、ABC_HG1N02、ABC_HG1N07、ABC_G1N01、ABC_G1N02、ABC_G1N03、ABC_G1N04、ABC_G1N05、ABC_G1N06、ABC_G1N07和ABC_G1N08的V_H结构域的H3片段。