[发明专利]大麻素的制备方法

权利要求书

1.一种制备基本上纯的式1和式2产物化合物或式1或式2化合物的对映体或式1或式2化合物的对映体的外消旋混合物的方法：

其中：

R¹选自由以下项组成的组：H、C₁至C₆烷基、(CH₂)_n-C₃至C₆环烷基、(CH₂)_m-OR³；

R²选自由以下项组成的组：H、C₁至C₆烷基、(CH₂)_n-C₃至C₆环烷基、(CH₂)_m-OR³；

每个n独立地为选自0-2的整数；

每个m独立地为1或2；

R³选自由以下项组成的组：H、CH₃、CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；

R^A选自由以下项组成的组：H和CO₂H及其药用盐、CO₂R^C、CONHR^D和CONR^DR^E；

R^B选自由以下项组成的组：H；C₁至C₂烷基、直链的或支链的C₃至C₁₀烷基或双支链的C₄至C₁₀烷基，其任选地被一个或两个羟基基团、一个或多个氟基团取代；(CH₂)_o-C₃至C₆环烷基；(CH₂)_p-OR^F；任选地被C₁至C₈烷基取代的C₃至C₆环烷基；

o为选自0-6的整数；

p为选自1-6的整数；

R^C选自C₁至C₆烷基、(CH₂)_q-C₃至C₆环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；

q为选自0-6的整数；

R^D选自由以下项组成的组：C₁至C₆烷基、(CH₂)_r-C₃至C₆环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；R^E为C₁至C₆烷基、(CH₂)_r-C₃至C₆环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NR^DR^E为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；

R^F选自由C₁至C₆烷基、(CH₂)_r-C₃至C₆环烷基组成的组；

其中每个r独立地为选自0-6的整数；

所述方法包括：

提供第一中间体，所述第一中间体选自由式3或式6化合物组成的组，

其中当R¹和R²之一或二者为(CH₂)_m-OH时，任意羟基基团受保护；

用以下试剂依次处理所述第一中间体：

(a)酰化试剂R^BCOY，其中R^B中的任何一个或多个羟基基团在第一碱17存在下和第一路易斯酸18存在下受保护；

(b)具有任选的另外的配体20的钯催化剂19，以及

(c)二氧化硅、或替代的等效固体试剂、或第二碱21及随后的布朗斯特酸或路易斯酸22、或单独的碱，并且经过任选的脱保护，以提供第二中间体4：

以及

在水解条件下处理所述第二中间体4并且进行任选的脱羧；或

在酯交换反应下或通过酰胺形成条件处理所述第二中间体4，

并且通过任选的适当的脱保护，以提供式1化合物；或

当R¹、R²或R^B中的羟基基团中的一个或多个受保护时，用路易斯酸23处理所述第二中间体4以提供中间体5，其中R²为(CH₂)_m-OH：

以及

水解所得物并且进行任选的脱羧或通过酯交换或通过酰胺形成与任选的脱保护，以提供式2化合物；

其中：

Y为卤素，或者R^BCOY为替代的反应性亲电酰化剂；

Rα和Rβ独立地为选自C₁至C₆烷基和任选地取代的芳基，或Rα和Rβ结合以形成(CH₂)_s；

其中：

s为选自4-6的整数。