[发明专利]偶氮嘧啶化合物的固体形式

说明书

本发明提供了3‑[2‑氨基‑6‑(1‑{[6‑(2‑羟基丙‑2‑基)吡啶‑2‑基]甲基}‑1H‑1,2，3‑三唑‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑2‑甲基苄腈的固体形式、溶剂化物和水合物，及其制备和使用方法。

本申请要求2018年7月18日提交的美国临时申请No.62/700,064的优先权权益，该临时申请的内容通过引用并入本文用于所有目的。

联邦支持的研究与开发有关发明权的声明

不适用

参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录

不适用

发明背景

腺苷是包含腺嘌呤和核糖分子(呋喃核糖)的复合体的嘌呤核苷化合。腺苷在哺乳动物中天然存在，并且在包括能量转移(作为三磷酸腺苷和一磷酸腺苷)和信号转导(作为环腺一磷酸)在内的几种生物化学过程中起重要作用。腺苷还在与包括心脏血管舒张在内的血管舒张相关的过程起作用，并且充当神经调质(例如，其被认为参与促进睡眠)。除了参与这些生物化学过程之外，腺苷还用作治疗性抗心律失常药剂来治疗例如室上性心动过速。如本文进一步讨论的，肿瘤通过抑制免疫功能和促进耐受来逃避宿主反应，并且腺苷已显示出在介导免疫系统的肿瘤逃避中起了重要作用。已经确定通过在各种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达的A_2AR和A_2BR信号传导的腺苷在炎症反应期间保护组织中具有重要作用。因此，在某些条件下，腺苷保护肿瘤免于免疫追杀(immune destruction)(参见，例如，Fishman，P等人(2009)实验药理学手册(Handb Exp Pharmacol)193:399-441)。

腺苷受体是一类腺苷作为内源配体的嘌呤G蛋白偶联受体。人体中腺苷受体的四种类型被称为A₁、A_2A、A_2B和A₃。A₁的调节已被建议用于应对和治疗例如神经障碍、哮喘和心脏和肾衰竭；A_2A拮抗剂已被建议用于应对和治疗例如帕金森氏症；A_2B的调节已被建议用于应对和治疗例如包括哮喘在内的慢性肺病；以及A₃的调节被建议用于应对和治疗例如哮喘和慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症和中风。

历史上，腺苷受体的调节剂是非选择性的。这在某些适应症(indication)中是可接受的，例如肠道外施用对心脏组织中所有四种腺苷受体起作用的内源性激动剂腺苷来治疗严重的心动过速。然而，亚型选择性腺苷受体激动剂和拮抗剂的使用提供了在最小化或消除不良反应的同时实现期望结果的潜力。

化合物3-[2-氨基-6-(1-{[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-2-甲基苄腈，在本文中称为化合物I，如例如在美国专利申请No.15/875,106和PCT申请No.PCT/US18/14352中所述，报道其为亚型选择性腺苷受体拮抗剂。化合物I是有效的A_2AR和A_2BR拮抗剂，其对两种受体的效力均小于10nM。需要可用于药物组合物的化合物I的稳定的固体形式。

发明内容

本发明涉及调节腺苷A_2A受体(A_2AR)和/或腺苷A_2B受体(A_2BR)的化合物的固体形式和包含所述化合物的组合物(如药物组合物)。这些化合物，包括它们的合成方法和组合物在后文详细描述。

在一些实施方式中，本发明提供具有下式的化合物的固体形式：

或其水合物或溶剂化物。