[发明专利]用于修饰的T细胞的条件活性嵌合抗原受体

权利要求书

1.一种用于与肿瘤特异性靶抗原结合的嵌合抗原受体，其包含：

i.至少一个抗原特异性靶向区，所述抗原特异性靶向区演变自亲本或野生型蛋白或其结构域，并且具有以下特性：所述抗原特异性靶向区在正常生理条件下的测定中的活性与在偏离所述正常生理条件的异常条件下的测定中的活性相比下降；

ii.跨膜结构域；和

iii.胞内信号传导结构域。

2.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述肿瘤特异性靶抗原选自Ax1、ROR2和CD22。

3.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述至少一个抗原特异性靶向区选自抗体、抗体片段、单链抗体、二价单链抗体或双抗体(diabody)、配体、配体的受体结合结构域、受体、受体的配体结合结构域和亲和体(affibody)。

4.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述肿瘤特异性靶抗原是Axl，并且所述至少一个抗原特异性靶向区是具有选自SEQ ID NO：9-12的氨基酸序列的单链抗体。

5.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述肿瘤特异性靶抗原是ROR2，并且所述至少一个抗原特异性靶向区是具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的单链抗体。

6.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述正常生理条件和异常条件是选自以下的同种条件：温度、pH、渗透压、重量摩尔渗透压浓度、氧化应激、电解质浓度、有机小分子的浓度、无机分子的浓度、细胞类型和营养物利用度。

7.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述正常生理条件是哺乳动物个体的血浆中的正常生理pH，所述异常条件是肿瘤微环境中的pH。

8.根据权利要求7所述的嵌合抗原受体，其中所述正常生理pH在大于7.0至约7.8的范围内。

9.根据权利要求8所述的嵌合抗原受体，其中所述正常生理pH在约7.2至约7.6的范围内。

10.根据权利要求7所述的嵌合抗原受体，其中异常pH在6.0至小于7.0的范围内。

11.根据权利要求10所述的嵌合抗原受体，其中异常pH在6.0至约6.8的范围内。

12.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其进一步包含胞外间隔结构域或至少一个共刺激结构域。

13.根据权利要求12所述的嵌合抗原受体，其中所述胞外间隔结构域选自抗体的Fc片段、抗体的铰链区、抗体的CH2区、抗体的CH3区、人工间隔序列及它们的组合。

14.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述至少一个抗原特异性靶向区在异常条件下的活性与在正常生理条件下的同种活性之比为至少约2。

15.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述至少一个抗原特异性靶向区包括与接头连接的两个抗原特异性靶向区。

16.根据权利要求15所述的嵌合抗原受体，其中所述两个抗原特异性靶向区各自结合不同的靶抗原或相同靶抗原的不同表位。

17.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述跨膜结构域选自人工疏水序列；以及I型跨膜蛋白、T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154的跨膜结构域。