[发明专利]通过不对称氢化连续制备光学活性羰基化合物

说明书

通过在具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β‑不饱和羰基化合物不对称氢化而连续生产光学活性羰基化合物的方法，其中在第一返混式反应器中对包含前手性α,β‑不饱和羰基化合物的液体反应混合物施以气/液两相氢化，和液体反应混合物随后在第二反应器中进一步氢化，其中所述前手性α,β‑不饱和羰基化合物在第一反应器中以3重量％至20重量％的浓度使用。所述方法能够实现前手性α,β‑不饱和羰基化合物的高总转化率。

本发明涉及一种通过在至少一种具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化来生产光学活性羰基化合物的方法。特别地，本发明涉及一种生产光学活性香茅醛的方法。

许多光学活性醛和酮是在有价值的高度精制的手性物质和活性物质的合成中有价值的中间体，并且本身经常是受欢迎的香料和芳香物质。

薄荷醇是最重要的芳香化学品之一，其中大部分仍然是从天然来源中分离。获得天然存在的对映体L-薄荷醇的全合成方法利用香叶醇或橙花醇的不对称(对映选择性)氢化成光学活性香茅醛。光学活性香茅醛可随后用酸环化成L-异蒲勒醇并氢化成L-薄荷醇。仍然需要优化该方法(特别是初始不对称氢化步骤)的经济可行性。

DE 198 54 637 A1描述了一种用于连续进行气-液、液-液和气-液-固反应的反应器，其具有向下的射流喷嘴和同心布置的导管。

EP-A 0 000 315涉及一种通过香叶醛或橙花醛在溶解于反应体系中的铑和手性膦的催化剂络合物存在下的氢化生产光学活性香茅醛的方法。

DE 10 2004 049 631描述了一种通过α,β-不饱和羰基化合物在可溶于反应体系的具有至少一个一氧化碳配体的光学活性过渡金属催化剂存在下的不对称氢化生产光学活性羰基化合物的方法。

WO 2009/153123描述了一种在多相系统中在均相或多相催化剂存在下氢化有机化合物的连续方法，其中该方法在两个阶段中进行，第一个阶段在具有外部热交换器的回路反应器(loop reactor)中进行，第二个阶段在具有有限返混的泡罩塔反应器(bubble-column reactor)中进行。

本发明涉及一种通过在具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化而连续生产光学活性羰基化合物的方法，其中

在第一返混式反应器(backmixed reactor)中对包含前手性α,β-不饱和羰基化合物的液体反应混合物施以气/液两相氢化，和

液体反应混合物随后在第二反应器中进一步氢化，

其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物在第一反应器中以3重量％至20重量％的浓度使用。

已经发现，在均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物氢化中的反应速率在α,β-不饱和羰基化合物的低浓度下一开始随α,β-不饱和羰基化合物的浓度一起急剧上升，但随后在α,β-不饱和羰基化合物的较高浓度下骤降。在α,β-不饱和羰基化合物的高浓度下，α,β-不饱和羰基化合物的烯属双键大概能与催化剂的铑原子相互作用，以造成催化剂的可逆性抑制。这样的行为也被称为反应物抑制。

在根据本发明的方法中，液体反应混合物在第一返混式反应器中发生反应。与氢化产物的返混导致α,β-不饱和羰基化合物的稀释和反应物抑制的最小化。

反应速率可表示为每单位时间反应的α,β-不饱和羰基化合物的量，归一化为铑原子的摩尔量。对照前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度的曲线(在第一反应器中的压力和温度条件下)显示最大V_max。前手性α,β-不饱和羰基化合物优选在第一反应器中以使得反应速率为至少0.8倍于V_max的浓度使用。