[发明专利]制造哌仑他韦活性药物物质的方法

说明书

本发明涉及哌仑他韦的组合物、其药物产品以及其制备方法和中间体。本发明涉及哌仑他韦的药物产品、活性药物物质、中间体和方法，哌仑他韦是一种可用于治疗丙型肝炎的NS5A抑制剂。

技术领域

本发明涉及哌仑他韦(pibrentasvir)的药物产品、活性药物物质、中间体和方法，哌仑他韦是一种可用于治疗丙型肝炎的NS5A抑制剂。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是一种RNA病毒，属于黄病毒科(Flaviviridae family)的肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包膜的HCV病毒粒子在单一、不间断的开放阅读框中含有正向链的RNA基因组，所述基因组编码所有已知的病毒特异性蛋白质。所述开放阅读框包含约9500个核苷酸，并编码约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。所述多聚蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

慢性HCV感染与进行性肝脏病理有关，包括肝硬化和肝细胞癌。可以使用聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-alpha)联合利巴韦林(ribavirin)治疗慢性丙型肝炎。疗效和耐受性仍有很大的局限性，因为许多使用者遭受副作用困扰，而且往往无法从体内完全清除病毒。因此，需要治疗HCV感染的新疗法，如马维列特(Mavyret)，马维列特是固定剂量的哌仑他韦(pibrentasvir)和格卡瑞韦(glecaprevir)的组合。

活性物质哌仑他韦的制备方法已在美国专利8,937,150的实例3.52和Wagner,R.等人.《医药化学杂志(J.Med.Chem.)》2018,61(9),4052-4066中进行了描述，所述文献以引用的方式并入本文中。

然而，克量级活性物质的发现或开发过程并不总是足以能按满足良好操作规范的市售产品的商业规模制造药物物质。市售活性物质不仅必须具有非常低的杂质分布，而且还应具有可制造性的适当品质。因此，举例来说，如果一个中间体需要花费两周的时间来制造和纯化，虽然它仍然可以制造最终的活性物质，但与另一个可以在一周时间内制造相同中间体的工艺相比，它可能对于制造来说并不理想。

随着对HCV药物的需求增加，需要有效地制造活性物质以满足患者需求和商业需求。目前，哌仑他韦的制造既昂贵又费时。因此，期望更高纯度或更高产率的中间体以改良哌仑他韦的制造工艺，从而显著提高满足患者需求和商业需求的能力。

发明内容

在一个实施例中，本公开部分涉及一种复合物，称为式(IIa)化合物：

在一些方面，式(IIa)化合物呈固体形式。在其它方面，式(IIa)化合物呈结晶形式。化合物(IIa)的结晶形式可以具有X射线粉末衍射图，当在约25℃下用Cu-K_α1辐射以测量时，所述衍射图在11.2、11.9、14.7、16.3、17.7、19.4、19.9、22.7、25.0、27.0°2θ±0.2处包含峰。化合物(IIa)中1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷与化合物(II)

的比率是约1:1。

在另一个实施例中，提供了一种制备(1S,4S)-1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇，即化合物(I)的方法。所述方法包含分离化合物(IIa)与化合物(I)，

在一些方面，制备化合物(I)的方法包含提供化合物(I)和(II)的混合物，

向所述混合物中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；形成化合物(IIa)；以及将化合物(IIa)与化合物(I)分离。