[发明专利]溶素及其衍生物使金黄色葡萄球菌和革兰氏阳性菌对抗生素重新敏感

说明书

公开的是使受试者中的革兰氏阳性菌对至少一种β‑内酰胺抗生素重新敏感的方法，其包括将革兰氏阳性菌与至少一种β‑内酰胺抗生素和溶素多肽共施用，从而使受试者中的革兰氏阳性菌对至少一种β‑内酰胺抗生素重新敏感。

相关申请的交叉引用

本申请请求保护于2018年6月22日提交的美国临时专利申请号62/688,756的利益，并且依赖于其申请日，所述美国临时专利申请的整个公开内容引入本文作为参考。

序列表

本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式电子提交，并且在此整体引入作为参考。所述ASCII副本于2019年6月18日创建，命名为0341_0017_00_304.txt，且大小为36,864字节。

技术领域

本公开内容总体上涉及抗菌剂，并且更具体而言涉及溶素多肽，以及这些肽与抗生素组合以杀死革兰氏阳性菌且使革兰氏阳性菌对抗生素重新敏感的用途。

背景技术

抗生素抗性在世界范围内正在增加，其尤其受到以下影响：(a)施用以治疗各种病和其它状况的抗生素的增加和长期使用；(b)患者依从性差；以及(c)缺少新的抗微生物剂，其可以被配置而针对已对现有抗生素发展抗性的病原体。

噬菌体内溶素(溶素)代表了有希望的替代或补充方法，以对抗细菌感染且克服细菌抗性。溶素是肽聚糖水解酶，其可以由噬菌体天然产生。当与来自外部的细菌接触时，重组产生的溶素多肽直接裂解并杀死细菌[1]，[2]。溶素还可以通过促进抗生素试剂对病原体的接近来克服抗生素抗性。几项研究最近已证实这些酶在人和兽药学中的强大潜力，以控制粘膜表面上、器官局限性感染和全身感染中的病原体。

革兰氏阳性菌被含有多肽和多糖的细胞壁包围。革兰氏阳性细胞壁表现为宽而致密的壁，其可能约20-80 nm厚，并且含有众多互连的肽聚糖层。革兰氏阳性细胞壁的60%至90%为肽聚糖，提供了细胞形状、刚性结构以及对渗透压休克的抵抗力。细胞壁并不排除革兰氏染剂结晶紫，允许细胞被染为紫色，并且因此被分类为“革兰氏阳性的”。

噬菌体裂解酶已确定为可用于通过各种施用途径，特异性治疗受试者中的各种类型的感染。参见例如，美国专利号5,985,271；6,017,528；6,056,955；美国专利号6,248,324；美国专利号6,254,866；和美国专利号6,264,945。在此整体引入作为参考的授予Fischetti等人的美国专利9,034,322，涉及衍生自猪链球菌(Streptococcus suis)细菌的噬菌体溶素，包括溶素PlySs2。这些溶素多肽证实了针对多重细菌的广泛杀死活性，所述多重细菌包括革兰氏阳性菌，例如葡萄球菌属(Staphylococcus)、B群链球菌(StreptococcusGroup B)、肠球菌属(Enterococcus)和李斯特菌属(Listeria)细菌菌株。

PlySs2溶素能杀死动物模型中的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)细菌，并且与抗生素协同作用。PlySs2显示为有效针对抗生素抗性的金黄色葡萄球菌，例如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)。

尽管抗微生物抗性是公认的全球健康威胁，但就β-内酰胺抗生素而言，克服抗性的策略已限于使用更高剂量的β-内酰胺抗生素、与β-内酰胺酶抑制剂组合、以及开发新类别的抗生素。对用于治疗MRSA的药物类别(例如糖肽、环脂肽和噁唑烷酮)的新出现的抗性代表了新的威胁。PlySs2和其它革兰氏阳性溶素是一类新的重组生产的、噬菌体衍生的溶素(细胞壁水解酶)，其被开发在除标准护理抗生素以外使用，以治疗例如金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎和菌血症。