[发明专利]3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途

说明书

公开了3‑芳氧基‑3‑五元杂芳基‑丙胺类化合物及其用途。具体地公开了一种化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药，所述化合物具有式I结构。所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其前药对瞬时受体电位通道蛋白(TPR)具有优异的抑制作用，并对瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病具有良好的治疗作用。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途。

背景技术

疼痛被称为第五大生命体征，是机体组织受到损害的警戒信号。疼痛是患者就医的最常见原因之一，根据持续时间分为急性疼痛(急剧发病，持续时间短，也可呈持续状态)和慢性疼痛(发病缓慢或由急性疼痛转化而来，持续时间长，亦可呈间断发作，很多慢性疼痛查不出明显的损伤)。急性疼痛多是由组织创伤引起的伤害性疼痛，包括手术后疼痛，创伤、烧伤后疼痛，分娩痛，心绞痛、胆绞痛、肾绞痛等内脏痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。手术和创伤后疼痛是临床最常见和最急需处理的急性疼痛。慢性疼痛主要包括神经病理性疼痛、痛骨关节炎、慢性腰背痛和血管源性痛等。三叉神经痛、糖尿病性疼痛、坐骨神经痛或带状孢疹后神经痛为神经病理性疼痛的主要类型。神经病理性疼痛全球患病率大约是10％，发病率高，患者群体数量多。在美国有10％-30％的人患有慢性疼痛，造成每年约6350亿美元的社会支出，超过癌症和心脏病的总和。慢性疼痛病因复杂，属难治性疾病，只有不足50％的患者能够通过药物治疗达到有效的镇痛。预计2026年中国神经痛药物总市场规模接近260亿元，离子通道类神经痛药物市场规模超200亿元以上。

传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类药物镇痛作用强，但长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并且有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应。非甾体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，同时具有消化道出血和心脏毒性等反应。近日美国国家安委会发布关于可预防死亡报告显示，美国历史上第一次，阿片类药物过量致死超过了车祸所致死亡人口比例。根据委员会对2017年意外死亡数据的分析，每96名美国人中，就有1名死于阿片类药物过量，而车祸致死的数据为每103名美国人中有1名。阿片类药物滥用已经造成了如今席卷全美国的严重社会危机，因此市场需要新机制的镇痛药物。

TRPA1是TRP离子通道超家族中的一员，TRPA亚家族的唯一成员，属于非选择性阳离子通道，可通透Na⁺，K⁺，Ca²⁺和Mg²⁺。TRPA1主要分布在背根神经(DRG)、三叉神经(TG)和迷走神经(VG)的初级感觉神经元上。从分布的人体系统来看，TRPA1高表达在外周神经系统、呼吸系统、胃肠系统和泌尿系统，当这些器官组织出现功能异常时，TRPA1通道的表达和功能通常也同步发生异常。TRPA1可以将冷刺激、化学刺激以及机械刺激转化为内向电流，引发一系列生理功能，并参与多种痛觉的形成。炎性痛是某些慢性疾病的共同困扰，临床上尚缺乏很有效的治疗手段。动物实验研究显示，TRPA1参与炎性反应，并在炎性疼痛中发挥重要作用，通过使用TRA1特异性阻断剂，可以明显减轻大鼠炎性疼痛反应。从目前的研究来看，TRPA1在哮喘和咳嗽的发生中扮演重要的作用，诱导哮喘与咳嗽的化合物，无论是细胞内源因子，还是外源因子，都能激活TRPA1。TRPA1的拮抗剂能够减轻哮喘症状，能阻断气道高反应性。通过不同的内脏高敏感动物模型如结肠炎、直结肠扩张或应激，证实TRPA1参与内脏高敏感的调控，在内脏痛中发挥重要作用。神经源性疼痛是由中枢或外周神经系统损伤或者疾病引起的疼痛综合征，主要表现为痛觉过敏、异常痛敏和自发性疼痛等。近年来越来越多的研究显示，TRPA1通道在不同的神经源性疼痛中起到重要作用，例如糖尿病性神经病变和化疗药引起的神经病变等。最近研究还表明，TRPA1在牙痛、偏头痛等疼痛中也有介导作用，通过给予TRPA1的拮抗剂能明显缓解疼痛症状的产生。

TRPA1在人体系统中广泛分布和表达，除以上TRPA1参与的生理功能外，目前已报道的TRPA1抑制剂适应症的开发还涉及到炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、镇咳、止痒、过敏性鼻炎、耳疾病、抗糖尿病、尿失禁等。TRPA1是已经被证实了的多种疾病治疗的新靶点。