[发明专利]使用肽的联合疗法

说明书

本发明涉及一种治疗肿瘤性疾病，特别是癌症的方法，该方法包括将寡肽化合物和检查点抑制剂的组合给药至受试者，所述寡肽化合物包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。

技术领域

本发明涉及一种寡肽化合物与检查点抑制剂的组合在癌症治疗中的用途。特别地，本发明提供一种对癌细胞具有选择性毒性(从而具有抗癌作用)的寡肽化合物，其与检查点抑制剂联合使用以用于治疗癌症。还提供包含这种寡肽化合物和检查点抑制剂的试剂盒和产品。

背景技术

肿瘤性疾病是以异常的细胞生长为特征的医学疾病。典型地，与肿瘤性疾病相关的异常细胞生长导致肿瘤(由于异常的细胞生长而形成的固体细胞团)的形成，尽管并非总是如此(特别是血液的肿瘤性疾病)。肿瘤性疾病可以是恶性的或良性的。良性肿瘤不能侵入邻近组织或转移(即不能扩散到所述肿瘤所存在的患者体内的其他位置)。然而，恶性肿瘤能够做到这两个事情。通常，恶性肿瘤被称为癌症。

在2010年(可获得详细统计数据的最近一年)，全世界死于癌症的人数(约800万人)比任何其他单一原因都要多(Lozano等，Lancet 380：2095-2128，2012)。此外，随着世界人口的老龄化，预计癌症发病率会增加。因此，迫切需要用于癌症的新的和改进的疗法。

WO 2011/092347公开了对肿瘤性细胞具有选择性细胞毒性的寡肽化合物。这些寡肽化合物包括由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列(名为CyPep-1)组成的肽。如其中所详述的，并如以下实施例中所示，基于CyPep-1的肽具有巨大的潜力作为用于癌症的新治疗剂。CyPep-1不仅表明对体外癌细胞具有选择性细胞毒性，还表明在动物疾病模型中具有强大的抗肿瘤作用和良好的耐受性。

CyPep-1是一种融合肽，其基于与HIV-TAT细胞穿透肽的C末端偶联的肿瘤抑制蛋白Conductin/Axin2的片段。HIV-TAT细胞穿透肽是一种阳离子肽，并且不受理论的束缚，人们认为CyPep-1的选择性细胞毒性是由于癌细胞膜所具有的负电荷所致(相反，非癌性哺乳动物细胞倾向于具有带有更中性电荷的膜)。有益的是，CyPep-1还具有抗菌特性(也可能是由于许多细菌细胞膜具有负电荷)，并且已表明对与医学相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的种类具有有效的杀菌作用(参见WO 2011/092347)。

免疫检查点抑制剂(以下简称“检查点抑制剂”)是一个相对较新的抗癌药物家族，其通过激活患者的免疫系统以攻击癌细胞来发挥作用。检查点抑制剂通过阻断免疫检查点的活性来起作用。免疫检查点通过防止杀死健康细胞和自身免疫来控制免疫系统。它们通过防止T细胞激活来充当免疫系统的“刹车”。检查点蛋白在免疫细胞表面表达，并与靶细胞或抗原呈递细胞表面的检查点配体结合，从而导致免疫细胞活性被抑制。

免疫检查点最著名的实例是PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)，其由T细胞表达并结合细胞(包括靶细胞、淋巴细胞和抗原呈递细胞)表面表达的PD-L1(程序性死亡配体1)和PD-L2。通过PD-L1或PD-L2的结合来激活PD-1会抑制T细胞的激活和增殖。因此，癌细胞对PD-L1和/或PD-L2的上调作为一种防止其被T细胞破坏的保护机制。肿瘤附近的健康细胞对PD-L1和/或PD-L2的上调对免疫反应具有类似的削弱作用。另一个重要的免疫检查点是CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原-4)，它也在T细胞(主要是CD4+T细胞)的表面表达。CTLA-4与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合。CD80和CD86也是T细胞共刺激受体CD28的配体。与CD28相比，CTLA-4对CD80和CD86的亲和力要高得多，这意味着T细胞对CTLA-4的高表达导致在与CD28对CD80/CD86结合竞争中会胜出，从而通过抑制共同刺激来下调T细胞活性。检查点抑制剂通过阻止(通常是阻断)免疫检查点与其配体之间的相互作用来起作用，从而上调免疫细胞的活性。免疫检查点及其在癌症治疗中的阻断作用已在Topalian等，Cancer Cell 27:450-461，2015中进行了综述。