[发明专利]用于控制高尿酸血症和氧化应激的保健食品补充剂和抗氧化剂的开发

说明书

本公开的实施方案包括方法和组合物，其包含一种或多种草本提取物和任选的叶酸和/或其衍生物的一种或多种。在具体实施方案中，本公开涉及联用的组合物治疗或预防血尿酸过多状况的方法，例如包括一种或多种中草药提取物和任选的叶酸和/或其衍生物的一种或多种的那些联用组合物。

本申请要求享有2018年6月13日提交的美国临时申请顺序号62/684,406的优先权，通过引用将该临时申请的全部内容并入本申请。

技术领域

本公开的实施方案至少涵盖细胞生物学、分子生物学和医药领域。

背景

基于美国心脏协会2018年的报告(1)，2015年美国有836,546人死于心血管疾病(CVD)；每天约有2,300美国人死于CVD，平均每38秒死亡1人。CVD仍然是美国第一大死亡原因。大约9,210万美国成年人正患有某种形式的CVD。除了几种传统的CVD危险因素外，还有许多新的危险因素，最近已认可并进一步研究这些新的危险因素。例如，高尿酸血症已被长期确定为痛风的主要病因性因素。除痛风外，两个世纪前还描述了高尿酸血症与CVD的关系(2)。仅在最近几年，几项大型临床研究已经证实，对几乎所有可能的混杂状况进行广泛调整后，高尿酸血症是CVD(包括缺血性心脏病，心力衰竭和高血压)的重要且独立的危险因素(3-8)。高尿酸血症是心房颤动的独立危险因素(9)。高水平的血清尿酸(SUA)以浓度依赖性方式直接损害心血管系统。对于每增加1mg/dL SUA，冠心病和全因死亡率的总体风险分别增加20％和9％(3-8)。SUA水平提高1mg/dl导致血清胆固醇升高20mg/dl以及收缩压升高10mm Hg的等效风险(10)。SUA水平增加1mg/dL，高血压的风险增加15％至23％(11-14)。每增加1mg/dL，2型糖尿病的风险也增加6％(15)。

美国痛风和高尿酸血症的患病率分别约为4％和21％(16)。2000-2014年间，中国大陆痛风和高尿酸血症的合并患病率分别为1.1％和13-25％(17,18)。在世界的某些地区，痛风和高尿酸血症的患病率分别高达11.7％和41.1(19)。黄嘌呤氧化酶(XO)是嘌呤分解代谢中的限速酶，生成终产物尿酸；在化学反应过程中，XO还产生活性氧类(超氧化物阴离子和H₂O₂)。因此，由XO产生的高尿酸血症和氧化应激都对CVD的发展做出了重要贡献。因此，降低尿酸的药物例如XO抑制剂可以在CVD的预防和治疗中起重要作用。因此，SUA是CVD和其他几种疾病的主要参与者，而不是无辜的旁观者。从机制上讲，高尿酸血症通过氧化应激、系统性炎症和内皮功能障碍促进CVD的进展(20)。在临床上，使用XO抑制剂药物别嘌醇治疗显著降低高风险患者的心肌梗塞风险，降低全因和心血管死亡率，并在多项临床试验中改善内皮功能(2,20-24)。然而，由于其潜在的不良反应，临床上可利用的XO抑制剂药物别嘌醇不适用于临床管理慢性高尿酸血症相关的CVD和其他疾病，包括糖尿病(26)，胰岛素抵抗(27)，代谢综合征(28)，慢性肾疾病(29)，牛皮癣关节炎(30)，微量蛋白尿(31)，勃起功能障碍(32)，先兆子痫(33)，癌症(34,35)，免疫障碍(36)，缺血性再灌注损伤(37)，炎性疾病(38,39)，或肿瘤溶解综合征。

非布司他为另一种FDA批准的XO抑制剂药物；然而，它也存在潜在的副作用，这阻碍了其长期施用于无症状高尿酸血症。

在临床试验中，非布司他治疗(无论剂量如何)期按优选术语在LTE研究中出现的10个最常见的治疗相关不良事件为：肝酶升高，ALT升高，肝功能检查异常，AST升高，高脂血症，血肌酐增加，肾结石病，关节炎，血尿素增加和γ-谷氨酰转移酶(GGT)增加(40)。近期报告显示了非布司他引起的肝损伤的临床病例(41)。非布司他不能被推荐用于具有中度或重度肝损伤的患者。导致停用非布司他的最常见不良反应是肝功能检查升高：在某些研究中，多达2-3％的患者发生转氨酶升高大于正常值上限的三倍。然而，这些研究并未在非布司他与肝功能检查升高之间建立剂量效应关系(42)。