[发明专利]包括防腐剂系统的疫苗制剂

说明书

本发明涉及包括防腐剂系统的疫苗制剂。更特别地，本发明涉及用于疫苗制剂的防腐剂系统，其不含硫柳汞，并且其包括2‑苯氧乙醇和至少一种选自间甲酚、苯甲醇、酚和苯甲酸的其他防腐剂。

技术领域

本发明涉及防腐剂系统及其在疫苗制剂中的用途。更特别地，本发明涉及包括防腐剂系统并且其不含硫柳汞的单价或多价疫苗制剂。

背景技术

疫苗是提供针对特定疾病的主动获得性免疫的生物制备物。疫苗通常含有类似于致病微生物的试剂，并且通常由减毒或杀死形式的微生物、其毒素或至少一种其表面蛋白或至少一种其荚膜多糖制成。试剂刺激人体的免疫系统以将试剂识别为威胁，将其破坏，识别并破坏其随后遇到的这些微生物中的任一种。除了具有一定水平的免疫原性、功效、稳定性之外，疫苗制剂还需要不受微生物污染。

多剂量疫苗制剂需要防腐剂，以防止污染并且在使用第一剂量后稳定后续剂量的组成。防腐剂必须使疫苗制剂能够通过功效测试或抗微生物攻击测试。

美国专利号6,790,445 B1公开了通过美国药典(USP)、英国药典(BP)和欧洲药典(EP)的抗微生物测试要求的防腐剂组合，其选自由(1)1.5％苯甲醇，(2)0.225％对羟基苯甲酸甲酯钠、0.025％对羟基苯甲酸丙酯钠和0.9％苯甲醇和(3)0.225％对羟基苯甲酸甲酯钠、0.025％对羟基苯甲酸丙酯钠和0.375％2-苯氧乙醇组成的组。

美国专利号9,095,567 B2描述了多价免疫原性组合物，其包括由单独缀合至CRM₁₉₇的来自肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的肺炎球菌荚膜多糖组成的多糖-蛋白质缀合物，并且进一步包括不小于7mg/mL的2-苯氧乙醇(2-PE)。该专利公开了防腐剂功效测试(PET)结果显示所有测试的防腐剂符合USP要求但不符合EP标准。2-PE是唯一候选的防腐剂，其被发现在较高剂量下是安全的。

美国专利公布号2004/0258700 A1公开了包括免疫原、防腐剂的疫苗制剂，其特征在于防腐剂是至少两种对羟基苯甲酸酯和2-苯氧乙醇的组合。

美国专利公布号2013/0273098 A1描述了添加表面活性剂0.1％泊洛沙姆188（F-68)导致没有观察到具有任何测试的防腐剂比如酚、2-苯氧乙醇、间甲酚、苯甲醇或氯代丁醇的颗粒。

WO公开号2018/169303A1公开了疫苗组合物，其包括：(i)荚膜多糖-蛋白质缀合物；(ii)2-苯氧乙醇(2-PE)；和(iii)甲醛(HCHO)，以及用于制备其的方法。

Hilliard等(1964，Journal of Pharmaceutical Sciences 53(8)，899-901)公开了向脊髓灰质炎疫苗添加0.375百分数v/v的2-苯氧乙醇，以提供稳定的防腐剂(链霉素、新霉素和2-苯氧乙醇)混合物，其对细菌和真菌二者具有抑制性。

Stephen等(1985，International Journal of Pharmaceutics，25，245-253)公开了属于相同化学基团的抗微生物防腐剂据信在组合使用时仅产生加和作用。

防腐剂一般针对病毒污染提供有限的保护。例如，杀细菌剂和杀真菌剂可引起它们对各种微生物细胞靶，例如细胞壁、细胞质膜或细胞质的作用。通常很难为特定类别的防腐剂指定精确的靶；靶可以并且确实随着防腐剂浓度而变化。因此，防腐剂经常干扰几种不同微生物细胞机制。这种细胞毒性也可影响哺乳动物细胞。因此，内含化水平应最小化，且与合适的防腐相符合。监管部门期望提供防腐剂内含化的原因、功效证明、安全信息、控制方法以及最终产品中标记的详细信息。

在概念中，防腐剂系统保护了针对微生物繁殖但不损害产品性能的产品。在实践中，这意味着其必须：

·在低内含化水平下发挥广谱的抗微生物活性。