[发明专利]用于靶试剂的受控释放的组合物和方法

说明书

本公开提供了用于靶试剂的受控释放的组合物，包含所述组合物试剂盒，以及其生产方法用途。所述组合物包含一种或多种含有可降解骨架的水凝胶形成聚合物，所述可降解骨架包含通过可降解接头连接的前体聚合物。

发明背景

基于大分子(例如，蛋白质、多肽或适体)的治疗剂本质上是不稳定的，易于降解、变性和聚集，这些都会导致功能的丧失。重复给药是目前应对此类限制的策略。相对较长时间(例如，6至12个月)的持续释放是优于多次给药策略的替代方案之一。

为了实现持续释放，一种方法是修饰大分子本身(例如，蛋白质、多肽或适体)，以延长其循环时间和/或增加其稳定性。然而，这种方法是分子特异性的，并且通常需要巨大的财政和时间投资。

人们还试图使用水凝胶来递送大分子(例如，蛋白质、多肽或适体)。然而，目前可用的水凝胶系统不能很好地满足未满足的需求。化学交联的水凝胶通常在几天内释放出负载的大分子。在物理缠结系统中，最长的体外释放持续时间不超过约2个月。

因此，非常需要通用、有效和/或可定制的方法来实现大分子诸如蛋白质、多肽和适体的持续释放。

发明内容

本公开提供了用于大分子(诸如蛋白质和多肽)的受控释放的组合物和方法。利用本公开的系统和方法，可以预测和控制大分子释放速率。大分子可以保留在由聚合物形成的结构(例如水凝胶)中，所述结构可以在更长时间段内(例如，几天、几周或甚至几个月内)降解(例如，通过水解裂解)。降解可在生理条件下发生。聚合物及其降解产物可以是生物相容的。聚合物结构(例如，水凝胶)可以原位形成，例如，可以将能够形成聚合物结构(例如，水凝胶)的组合物(例如，液体制剂)引入(注射)到组织中，然后，聚合物结构(例如，水凝胶)可以在引入后在组织内原位形成。

一方面，本发明提供了包含一种或多种水凝胶形成聚合物的组合物，所述水凝胶使得能够持续释放靶试剂，所述一种或多种水凝胶形成聚合物中的至少一种包含可降解骨架，并且其中所述可降解骨架包含通过可降解接头连接的前体聚合物。

在一些实施方案中，可降解接头是可水解的、可酶促降解的或可以其它方式裂解的。

在一些实施方案中，水凝胶形成聚合物是亲水性的和/或水溶性的。

在一些实施方案中，可降解接头包含可水解的官能团。

在一些实施方案中，可水解的官能团选自酯基团、酸酐基团和酰胺基团。

在一些实施方案中，酯基团选自氧酯(oxyester)基团和硫酯(thiolester)基团。

在一些实施方案中，水凝胶形成聚合物选自多糖、聚乙二醇、其衍生物及其任意组合。

在一些实施方案中，水凝胶形成聚合物选自透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素、藻酸盐、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、其衍生物及其任意组合。

在一些实施方案中，水凝胶形成聚合物选自葡聚糖、透明质酸、聚乙二醇、其衍生物及其任意组合。

在一些实施方案中，水凝胶形成聚合物包含用选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺、乙烯基砜、硫醇、胺及其任意组合的一种或多种修饰进行修饰的衍生物。

在一些实施方案中，水凝胶形成聚合物衍生物的平均修饰度(DM)小于约20％。

在一些实施方案中，组合物包含至少第一水凝胶形成聚合物衍生物和第二水凝胶形成聚合物衍生物，其中第一水凝胶形成聚合物衍生物包含第一修饰，第二水凝胶形成聚合物衍生物包含第二修饰，第一修饰不同于第二修饰，并且第一聚合物衍生物能够与第二聚合物衍生物反应形成水凝胶。

在一些实施方案中，组合物中第一水凝胶形成聚合物衍生物和第二水凝胶形成聚合物衍生物之间的质量比为约3:1至约1:3。